Substitution nucléophile et élimination

Objectifs du chapitre

À la fin de ce chapitre, vous serez capable de:

• reconnaître un halogénoalcane, le nommer, donner la classe du carbone qui porte l'halogène et expliquer d'où vient la réactivité de la liaison $\mathrm{C}-\mathrm{X}$;
• écrire les mécanismes ${\mathrm{S}}_{\mathrm{N}}2$ et ${\mathrm{S}}_{\mathrm{N}}1$ avec leurs flèches courbes, leur loi de vitesse et leur conséquence stéréochimique (inversion de Walden, racémisation souvent partielle), et prévoir un réarrangement de carbocation;
• classer des groupes partants par le $\mathrm{p}{K}_a$ de leur acide conjugué, distinguer nucléophilie et basicité, et choisir un solvant protique ou aprotique polaire selon le mécanisme voulu;
• écrire les éliminations E2 et E1, justifier l'exigence antipériplanaire de l'E2 (y compris dans un cyclohexane) et prévoir le produit de Zaïtsev ou de Hofmann selon la base;
• décider, pour un substrat, un réactif et un solvant donnés, entre ${\mathrm{S}}_{\mathrm{N}}1$, ${\mathrm{S}}_{\mathrm{N}}2$, E1 et E2, et identifier le mécanisme à partir d'une loi de vitesse mesurée;
• transformer un alcool en substrat (protonation, $\mathrm{SOC}{\mathrm{l}}_2$, $\mathrm{PB}{\mathrm{r}}_3$, sulfonates), préparer et couper un éther, ouvrir un époxyde en milieu acide ou basique, et reconnaître ces réactions dans la méthylation biologique et l'action des agents alkylants.

Les halogénoalcanes

Le chapitre 5 a classé les réactions organiques et donné les deux acteurs de toute réaction polaire: le nucléophile, qui apporte un doublet, et l'électrophile, qui le reçoit. Ce chapitre étudie la réaction la plus simple que l'on puisse construire avec eux: un nucléophile remplace un groupe attaché à un carbone $s{p}^3$. Et le substrat qui sert de modèle à cette réaction depuis près d'un siècle est l'halogénoalcane.

Nomenclature. En nomenclature substitutive, l'halogène est toujours un préfixe (fluoro-, chloro-, bromo-, iodo-) et n'a pas de priorité sur la numérotation par rapport aux substituants alkyle: on numérote la chaîne principale pour donner les plus petits indices à l'ensemble des substituants, puis on les cite par ordre alphabétique (chapitre 1). Ainsi $\mathrm{C}{\mathrm{H}}_3\mathrm{CHBrC}{\mathrm{H}}_2\mathrm{C}{\mathrm{H}}_3$ est le 2-bromobutane (secondaire, et chiral: chapitre 4), $(\mathrm{C}{\mathrm{H}}_3{)}_3\mathrm{CBr}$ le (tertiaire), le 1-chlorobutane (primaire), et le dichlorométhane. Les noms fonctionnels anciens («bromure de -butyle», «chlorure de méthylène») restent courants au laboratoire; vous devez les reconnaître.

La liaison $\mathrm{C}-\mathrm{X}$. Les halogènes sont plus électronégatifs que le carbone (Pauling: $\mathrm{C}$ 2,55, $\mathrm{Cl}$ 3,16, $\mathrm{Br}$ 2,96, $\mathrm{I}$ 2,66; Chimie générale, chapitre 4), si bien que le carbone porte une charge partielle ${\delta }^{+}$ et l'halogène une charge ${\delta }^{-}$ (chapitre 2). C'est ce ${\delta }^{+}$ qui fait du carbone un site électrophile. Mais la polarité n'explique pas tout: l'écart d'électronégativité est le plus faible pour l'iode, et c'est pourtant l'iodoalcane qui réagit le plus vite. Ce qui commande la réactivité, c'est la facilité avec laquelle la liaison se rompt et la stabilité de l'ion halogénure qui part. Les énergies de dissociation le montrent: pour , pour (chapitre 5), et la liaison est plus faible encore. La liaison , à l'inverse, est si solide que les fluoroalcanes sont pratiquement inertes en substitution.

Usages. Le dichlorométhane est un solvant d'extraction courant (extraction acide–base, chapitre 2); les chlorofluorocarbures (CFC) ont été progressivement interdits en application du protocole de Montréal (1987) parce qu'ils détruisent l'ozone stratosphérique; le sévoflurane et le desflurane, anesthésiques par inhalation, sont des éthers fluorés; le chlorure de vinyle est le monomère du PVC (chapitre 7). En synthèse, un halogénoalcane est d'abord un électrophile carboné.

La substitution nucléophile

Deux événements doivent se produire: la liaison $\mathrm{C}-\mathrm{Nu}$ se forme, la liaison $\mathrm{C}-\mathrm{GP}$ se rompt. Il n'existe que deux manières simples de les ordonner, et elles ont reçu leurs noms de Christopher Ingold et Edward Hughes, qui les ont distinguées dans les années 1930 à l'University College de Londres.

• Les deux événements sont simultanés: le nucléophile pousse le groupe partant dehors en une seule étape. C'est la ${\mathrm{S}}_{\mathrm{N}}2$ — substitution nucléophile bimoléculaire.
• Le groupe partant s'en va d'abord, seul, et laisse un carbocation que le nucléophile capture ensuite. C'est la ${\mathrm{S}}_{\mathrm{N}}1$ — substitution nucléophile unimoléculaire.

Le chiffre ne désigne pas un nombre d'étapes: il désigne la molécularité de l'étape cinétiquement déterminante (Chimie générale, définitions 10.5 et 10.6). Dans la ${\mathrm{S}}_{\mathrm{N}}2$, deux entités se rencontrent dans l'unique étape; dans la ${\mathrm{S}}_{\mathrm{N}}1$, l'étape lente ne fait intervenir que le substrat. La troisième possibilité — le nucléophile s'attache avant que le groupe partant ne parte — imposerait au carbone dix électrons de valence: elle n'existe pas pour un carbone $s{p}^3$.

Le mécanisme ${\mathrm{S}}_{\mathrm{N}}2$

La loi (6.2) découle de la molécularité: pour un acte élémentaire, et pour lui seul, l'ordre se lit sur l'équation (Chimie générale, chapitre 10). Une loi d'ordre 2 ne prouve pas un acte élémentaire, mais c'est la première condition que doit remplir une ${\mathrm{S}}_{\mathrm{N}}2$.

Attaque dorsale et inversion de Walden

Pourquoi par l'arrière? Le doublet du nucléophile doit se loger dans l'orbitale vacante la plus basse du substrat, l'antiliante ${\sigma }^{\ast }$ de la liaison $\mathrm{C}-\mathrm{X}$, dont le plus gros lobe est sur le carbone, du côté opposé à l'halogène. Une attaque de face rencontrerait le nœud de cette orbitale et le nuage du groupe partant.

À l'état de transition, le carbone est lié à moitié au nucléophile et au groupe partant, alignés; ses trois autres substituants sont dans un plan perpendiculaire. Puis la liaison $\mathrm{C}-\mathrm{GP}$ se rompt et les trois substituants se rabattent de l'autre côté: la molécule s'est retournée comme un parapluie dans le vent.

Justification. C'est une conséquence de la géométrie de l'attaque dorsale, et un fait expérimental. Paul Walden l'avait observé en 1896 sur les énantiomères de l'acide malique, sans l'expliquer. En 1935, Hughes et ses collaborateurs ont traité un 2-iodooctane optiquement actif par de l'iodure radioactif: l'activité optique disparaît deux fois plus vite, aux erreurs de mesure près, que l'iode radioactif ne s'incorpore — ce qu'exige une inversion à chaque événement.

Le substrat: l'encombrement stérique

Puisque le nucléophile doit atteindre l'arrière du carbone, tout ce qui encombre cette face ralentit la réaction. L'ordre de réactivité en ${\mathrm{S}}_{\mathrm{N}}2$ est

D'une classe à la suivante, la vitesse chute de plusieurs ordres de grandeur: les trois groupes alkyle d'un carbone tertiaire ferment l'accès arrière. L'encombrement compte aussi un carbone plus loin: le 1-bromo-2,2-diméthylpropane (bromure de néopentyle) est primaire, mais les trois méthyles du carbone voisin surplombent la face d'attaque, et il est presque inerte en ${\mathrm{S}}_{\mathrm{N}}2$.

Les substrats allyliques et benzyliques ($\mathrm{C}{\mathrm{H}}_2=\mathrm{CH}-\mathrm{C}{\mathrm{H}}_2\mathrm{X}$, ${\mathrm{C}}_6{\mathrm{H}}_5\mathrm{C}{\mathrm{H}}_2\mathrm{X}$) réagissent au contraire plus vite que les primaires ordinaires: le système voisin stabilise l'état de transition.

Le nucléophile: nucléophilie et basicité

Les deux notions vont souvent ensemble: pour un même atome attaquant, la nucléophilie suit la basicité ($\mathrm{H}{\mathrm{O}}^{-}>{\mathrm{H}}_2\mathrm{O}$, $\mathrm{C}{\mathrm{H}}_3{\mathrm{O}}^{-}>\mathrm{C}{\mathrm{H}}_3\mathrm{CO}{\mathrm{O}}^{-}>\mathrm{C}{\mathrm{H}}_3\mathrm{OH}$), et une charge négative rend presque toujours meilleur nucléophile. Elles divergent dans trois cas.

1. La taille de l'atome. Dans une même colonne et dans un solvant protique, la nucléophilie augmente vers le bas alors que la basicité diminue: ${\mathrm{I}}^{-}>\mathrm{B}{\mathrm{r}}^{-}>\mathrm{C}{\mathrm{l}}^{-}>{\mathrm{F}}^{-}$, et $\mathrm{R}{\mathrm{S}}^{-}>\mathrm{R}{\mathrm{O}}^{-}$. Un gros atome a un nuage et il est moins solvaté.

Le solvant: protique ou aprotique polaire

Dans un solvant protique, un anion petit comme ${\mathrm{F}}^{-}$, $\mathrm{H}{\mathrm{O}}^{-}$ ou $\mathrm{C}{\mathrm{H}}_3{\mathrm{O}}^{-}$ est entouré d'une cage de molécules liées par liaisons hydrogène (Chimie générale, chapitre 7), qu'il doit en partie quitter pour attaquer: la ${\mathrm{S}}_{\mathrm{N}}2$ ralentit. Un gros anion polarisable comme est moins pénalisé.

Un solvant aprotique polaire solvate bien les cations par les doublets de son oxygène, mais mal les anions. L'anion y est «nu», et sa nucléophilie retrouve l'ordre de sa basicité. Une même ${\mathrm{S}}_{\mathrm{N}}2$ peut gagner plusieurs ordres de grandeur de vitesse en passant du méthanol au DMSO. Pour une ${\mathrm{S}}_{\mathrm{N}}2$ avec un nucléophile anionique, on choisit un solvant aprotique polaire.

Le groupe partant

Le groupe partant quitte le carbone avec le doublet de la liaison. Il le fait d'autant plus volontiers qu'il est stable avec ce doublet, c'est-à-dire qu'il est une base faible. Le $\mathrm{p}{K}_a$ de son acide conjugué en donne une échelle commode:

(Valeurs du tableau du chapitre 2; $\mathrm{HF}$: Chimie générale, annexe B.) Les ions sulfonate — le tosylate $\mathrm{Ts}{\mathrm{O}}^{-}$ (4-méthylbenzènesulfonate) et le mésylate $\mathrm{Ms}{\mathrm{O}}^{-}$ (méthanesulfonate) — sont de la famille des meilleurs: leur acide conjugué est un acide fort, et leur charge est délocalisée sur trois oxygènes par résonance.

Le tableau contient la leçon la plus utile du chapitre: $\mathrm{H}{\mathrm{O}}^{-}$ ne part pas, mais ${\mathrm{H}}_2\mathrm{O}$ part très bien. Entre l'ion hydroxyde et l'ion bromure, il y a 23 unités de $\mathrm{p}{K}_a$; c'est pourquoi un alcool ne subit pas de substitution tel quel, et pourquoi il suffit de le protoner — ou de transformer son $\mathrm{OH}$ en sulfonate — pour qu'il en subisse une. Nous y reviendrons dans la section sur les alcools.

Le mécanisme ${\mathrm{S}}_{\mathrm{N}}1$

Le 2-bromo-2-méthylpropane, tertiaire, ne subit pas de ${\mathrm{S}}_{\mathrm{N}}2$. Pourtant, chauffé dans l'eau ou l'éthanol, il donne rapidement le 2-méthylpropan-2-ol ou le 2-éthoxy-2-méthylpropane, alors que le bromoéthane, primaire, n'y réagit qu'avec une extrême lenteur; et ajouter de l'ion hydroxyde n'accélère pas la réaction. Il faut un autre mécanisme.

Le profil de la figure 6.2 se lit avec les outils du chapitre 5. La première barrière est la plus haute: l'ionisation impose sa vitesse, et le nucléophile, qui intervient après le goulot, n'apparaît pas dans la loi de vitesse. Le carbocation est un intermédiaire, au fond d'un puits peu profond. Par le postulat de Hammond, l'état de transition de l'ionisation ressemble au carbocation: ce qui stabilise le carbocation abaisse la barrière.

D'où l'ordre de réactivité en ${\mathrm{S}}_{\mathrm{N}}1$, exactement inverse de celui de la ${\mathrm{S}}_{\mathrm{N}}2$:

auquel s'ajoutent les substrats allyliques et benzyliques: c'est l'ordre de stabilité des carbocations du chapitre 5. Un substrat primaire ne réagit jamais par ${\mathrm{S}}_{\mathrm{N}}1$, sauf s'il est allylique ou benzylique.

Le solvant. L'étape lente sépare deux charges; un solvant protique polaire stabilise l'état de transition polarisé et solvate l'anion qui part. Le solvant protique, qui freine la ${\mathrm{S}}_{\mathrm{N}}2$ en enrobant le nucléophile, favorise donc la ${\mathrm{S}}_{\mathrm{N}}1$.

Stéréochimie: une racémisation souvent partielle

Le carbocation est plan, et son orbitale $p$ vide présente deux lobes équivalents, au-dessus et au-dessous du plan (figure 6.2). Si le substrat était chiral et que son centre stéréogène est le carbone qui ionise, le nucléophile peut attaquer par l'une ou l'autre face et donner les deux énantiomères. On en conclut volontiers qu'une ${\mathrm{S}}_{\mathrm{N}}1$ donne un racémique.

Réarrangements: déplacements d'hydrure et de méthyle

Un carbocation n'attend pas toujours le nucléophile sous sa forme initiale. Si un carbone voisin porte un hydrogène ou un méthyle dont la migration vers le carbone chargé créerait un carbocation plus stable, ce groupe migre avec son doublet: déplacement-1,2 d'hydrure ou de méthyle, souvent plus rapide que la capture par le solvant. Les réarrangements sont la signature d'un carbocation: une ${\mathrm{S}}_{\mathrm{N}}2$ n'en donne jamais.

Les éliminations

Un nucléophile est aussi, presque toujours, une base. Au lieu d'attaquer le carbone qui porte le groupe partant, il peut arracher un proton sur le carbone voisin; le doublet de la liaison $\mathrm{C}-\mathrm{H}$ forme alors une liaison $\pi$ et le groupe partant s'en va. Le produit n'est plus un produit de substitution mais un alcène.

Le mécanisme E2 et sa géométrie

L'E2 s'écrit avec trois flèches courbes: d'un doublet de la base vers l'hydrogène en β; du milieu de la liaison $\mathrm{C}\beta -\mathrm{H}$ vers le milieu de la liaison $\mathrm{C}\beta -\mathrm{C}\alpha$ (la future liaison $\pi$); du milieu de la liaison $\mathrm{C}\alpha -\mathrm{GP}$ vers le groupe partant. Pour que la liaison $\pi$ naisse pendant la réaction, l'orbitale de la liaison $\mathrm{C}-\mathrm{H}$ qui se rompt et celle de la liaison $\mathrm{C}-\mathrm{GP}$ qui se rompt doivent devenir les deux orbitales $p$ parallèles de l'alcène: elles doivent donc être dès l'état de transition.

Justification. C'est une règle empirique solidement établie, qui s'explique par le recouvrement orbitalaire: en conformation antipériplanaire, la liaison $\mathrm{C}-\mathrm{H}$ est parallèle à l'orbitale ${\sigma }^{\ast }$ de la liaison $\mathrm{C}-\mathrm{GP}$ et peut s'y déverser, et la base et le groupe partant sont aussi loin l'un de l'autre que possible. La conformation correspondante est décalée (chapitre 3), donc aussi la moins tendue.

Régiosélectivité: Zaïtsev et Hofmann

Lorsque plusieurs carbones β portent des hydrogènes, plusieurs alcènes peuvent se former. Le 2-bromobutane peut donner le but-1-ène (H arraché sur C1) ou le but-2-ène (H arraché sur C3).

Justification. Alexandre Zaïtsev l'a énoncée en 1875 comme une règle empirique. Par le postulat de Hammond (chapitre 5), l'état de transition de l'E2 a déjà un caractère partiel de double liaison: ce qui stabilise l'alcène (la substitution, chapitre 7) le stabilise aussi. Une base encombrée, elle, atteint d'abord les hydrogènes les plus exposés, ceux d'un méthyle terminal. (La préférence de l'alcène E sur le Z, lorsque les deux peuvent se former, est une observation distincte, de même origine: la stabilité.)

L'E2 dans les cyclohexanes

Dans une chaise (chapitre 3), deux substituants voisins ne sont antipériplanaires que s'ils sont tous deux axiaux: les liaisons axiales de deux carbones adjacents pointent l'une vers le haut, l'autre vers le bas, parallèlement à l'axe du cycle (figure 6.3). Un groupe partant équatorial n'a, sur ses voisins, aucun hydrogène anti: ses liaisons anti sont des liaisons $\mathrm{C}-\mathrm{C}$ du cycle. Une E2 sur un cyclohexane exige donc la chaise où le groupe partant est axial — même si c'est la moins peuplée.

Deux conséquences. La vitesse: si la chaise réactive est minoritaire, l'élimination est lente. La régiochimie: l'alcène formé est celui vers un voisin qui porte un hydrogène axial, même si ce n'est pas celui de Zaïtsev (exercice 6.4).

Le mécanisme E1

Le carbocation d'une ${\mathrm{S}}_{\mathrm{N}}1$ peut aussi perdre un proton sur un carbone voisin, arraché par le solvant: c'est l'E1. Elle partage avec la ${\mathrm{S}}_{\mathrm{N}}1$ l'étape lente, la loi d'ordre 1, la préférence pour les substrats tertiaires et les solvants protiques, et les réarrangements; sans exigence géométrique, elle suit la règle de Zaïtsev.

${\mathrm{S}}_{\mathrm{N}}1$ et E1 sont presque toujours en concurrence dans une solvolyse, et on oriente la proportion par la température: chauffer favorise l'élimination. La raison est thermodynamique (Chimie générale, chapitre 9): une élimination produit plus de particules qu'elle n'en consomme (l'alcène, le groupe partant et l'acide conjugué de la base), donc son $\Delta S$ est plus positif, et le terme $-T\Delta S$ dans $\Delta G=\Delta H-T\Delta S$ la favorise d'autant plus que $T$ est élevée. Le même argument vaut pour E2 contre .

Substitution ou élimination: décider

La décision repose sur trois questions, dans cet ordre: quelle est la classe du carbone qui porte le groupe partant? Le réactif est-il un bon nucléophile, une base forte, les deux, ou ni l'un ni l'autre? Quel est le solvant (et la température)? La figure 6.4 rassemble les réponses usuelles.

La décision peut aussi se mesurer. Les quatre mécanismes ont des lois de vitesse différentes: d'ordre 2 pour ${\mathrm{S}}_{\mathrm{N}}2$ et E2, d'ordre 1 pour ${\mathrm{S}}_{\mathrm{N}}1$ et E1. Faire varier séparément la concentration du substrat et celle du nucléophile, par la méthode des vitesses initiales de la Chimie générale (chapitre 10), distingue les deux familles.

L'explorateur suivant reprend cette expérience et la prolonge: les deux constantes y sont choisies pour que ${\mathrm{S}}_{\mathrm{N}}1$ et ${\mathrm{S}}_{\mathrm{N}}2$ donnent la même vitesse au point témoin. Une mesure isolée ne dit donc rien du mécanisme; c'est la variation avec $[\mathrm{Nu}]$ qui parle.

En mode ${\mathrm{S}}_{\mathrm{N}}1$, déplacez $[\mathrm{Nu}]$ d'un bout à l'autre: le point glisse sur une droite horizontale, et le rapport au témoin ne change pas. En mode ${\mathrm{S}}_{\mathrm{N}}2$, la droite passe par l'origine et sa pente est proportionnelle à $[\mathrm{RX}]$. Dans les deux cas, doubler $[\mathrm{RX}]$ double la vitesse: la dépendance en substrat ne distingue pas les mécanismes, la dépendance en nucléophile si.

Les alcools comme substrats

Les alcools sont bien plus répandus et moins chers que les halogénoalcanes, mais leur groupe $\mathrm{OH}$ partirait sous forme $\mathrm{H}{\mathrm{O}}^{-}$, qui n'est pas un groupe partant (tableau ci-dessus). Toute substitution sur un alcool commence donc par une activation: transformer $\mathrm{OH}$ en un groupe qui part sous forme d'une base faible.

Par protonation. En milieu acide fort, l'alcool est protoné en ion alkyloxonium $\mathrm{R}-\mathrm{O}{\mathrm{H}}_2^{+}$ ($\mathrm{p}{K}_a\approx -2$). Même à pH voisin de 0, seule une petite fraction est protonée — $[\mathrm{RO}{\mathrm{H}}_2^{+}]/[\mathrm{ROH}]=10^{\mathrm{p}{K}_a-\mathrm{pH}}\approx 10^{-2}$ —, mais elle se renouvelle sans cesse, et le groupe partant est l'eau. Avec ou concentrés, l'halogénure substitue:

• sur un alcool primaire, par ${\mathrm{S}}_{\mathrm{N}}2$ sur l'ion oxonium: $\mathrm{C}{\mathrm{H}}_3\mathrm{C}{\mathrm{H}}_2\mathrm{C}{\mathrm{H}}_2\mathrm{OH}+\mathrm{HBr}⟶\mathrm{C}{\mathrm{H}}_3\mathrm{C}{\mathrm{H}}_2\mathrm{C}{\mathrm{H}}_2\mathrm{Br}+{\mathrm{H}}_2\mathrm{O}$;

Par le chlorure de thionyle ou le tribromure de phosphore. Pour les alcools primaires et secondaires, $\mathrm{SOC}{\mathrm{l}}_2$ (souvent avec de la pyridine) donne le chloroalcane et $\mathrm{PB}{\mathrm{r}}_3$ le bromoalcane. L'oxygène attaque le soufre ou le phosphore et devient un excellent groupe partant; l'halogénure libéré le substitue par ${\mathrm{S}}_{\mathrm{N}}2$. Pas de réarrangement, et avec $\mathrm{PB}{\mathrm{r}}_3$ un centre stéréogène est . Ces réactifs ne conviennent pas aux alcools tertiaires.

Par un sulfonate. Le chlorure de tosyle $\mathrm{TsCl}$ ou de mésyle $\mathrm{MsCl}$, en présence de pyridine, transforme l'alcool en tosylate $\mathrm{R}-\mathrm{OTs}$ ou mésylate $\mathrm{R}-\mathrm{OMs}$. Cette étape forme une liaison $\mathrm{O}-\mathrm{S}$ et ne touche pas la liaison $\mathrm{C}-\mathrm{O}$: la configuration du carbone est conservée. Le sulfonate, excellent groupe partant, se prête ensuite à toute ${\mathrm{S}}_{\mathrm{N}}2$ — avec inversion. Deux étapes, une seule inversion, et un choix libre du nucléophile: c'est la voie de référence pour substituer un alcool chiral de façon contrôlée.

La déshydratation. Chauffé avec un acide dont la base conjuguée est peu nucléophile (acide sulfurique ou phosphorique concentré), un alcool perd de l'eau et donne un alcène. Pour un alcool tertiaire ou secondaire, c'est une E1: facilité tertiaire > secondaire > primaire, produit de Zaïtsev majoritaire, réarrangements possibles. Ainsi le 2-méthylbutan-2-ol donne surtout le 2-méthylbut-2-ène. La réaction est réversible (hydratation, chapitre 7); chauffer et distiller l'alcène déplace l'équilibre.

Éthers et époxydes

La synthèse de Williamson. Un éther $\mathrm{R}-\mathrm{O}-{\mathrm{R}}^{\prime }$ se prépare par la ${\mathrm{S}}_{\mathrm{N}}2$ d'un ion alcoolate sur un halogénoalcane (ou un sulfonate):

L'alcoolate est préparé à partir de l'alcool par une base plus forte que lui (l'hydrure de sodium $\mathrm{NaH}$, ou le sodium métallique). Comme l'alcoolate est une base forte, l'halogénoalcane doit être méthyle ou primaire, sinon l'E2 l'emporte. Pour un éther dissymétrique, on choisit donc la déconnexion qui met le groupe le plus encombré du côté de l'alcoolate. Le 2-méthoxy-2-méthylpropane (tert-butyl méthyl éther, MTBE) se prépare à partir de $(\mathrm{C}{\mathrm{H}}_3{)}_3\mathrm{C}{\mathrm{O}}^{-}$ et de $\mathrm{C}{\mathrm{H}}_3\mathrm{I}$, jamais à partir de et de , qui donnerait surtout du 2-méthylpropène.

Le clivage acide. Les éthers sont peu réactifs, d'où l'emploi de l'éther diéthylique et du tétrahydrofurane (THF) comme solvants. $\mathrm{HI}$ et $\mathrm{HBr}$ concentrés et chauds les coupent: l'oxygène protoné fait d'un alcool le groupe partant, et l'halogénure substitue — par ${\mathrm{S}}_{\mathrm{N}}2$ sur le groupe le moins encombré, par ${\mathrm{S}}_{\mathrm{N}}1$ si l'un des groupes est tertiaire. L'éthoxyméthane donne ainsi de l'iodométhane et de l'éthanol, que l'excès de $\mathrm{HI}$ transforme en iodoéthane.

Cette tension fait toute la différence avec les éthers ordinaires: un époxyde s'ouvre sous l'action de nucléophiles qui laisseraient un éther intact, parce que l'ouverture libère la tension. Elle se fait en ${\mathrm{S}}_{\mathrm{N}}2$ — avec inversion du carbone attaqué, donc ouverture anti et produit trans sur un cycle —, mais le carbone attaqué dépend des conditions.

Justification. En milieu basique, c'est une ${\mathrm{S}}_{\mathrm{N}}2$ ordinaire: l'encombrement décide. En milieu acide, l'oxygène protoné affaiblit ses deux liaisons $\mathrm{C}-\mathrm{O}$, et l'état de transition a un caractère ${\mathrm{S}}_{\mathrm{N}}1$ partiel (sans carbocation libre, puisque l'inversion est conservée): le carbone qui supporte le mieux une charge positive partielle est attaqué. C'est une règle empirique; avec un époxyde primaire–secondaire, la sélectivité acide est faible.

Exemple: le 2,2-diméthyloxirane réagit avec le méthanolate de sodium dans le méthanol en 1-méthoxy-2-méthylpropan-2-ol (attaque sur le $\mathrm{C}{\mathrm{H}}_2$), et avec le méthanol en présence d'acide sulfurique en 2-méthoxy-2-méthylpropan-1-ol (attaque sur le carbone tertiaire).

Substitutions nucléophiles dans le vivant et en médecine

La méthylation biologique. Les cellules n'emploient ni iodométhane ni sulfate de méthyle; leur agent de méthylation est la S-adénosylméthionine (SAM), formée à partir de l'acide aminé méthionine et de l'ATP. Dans la SAM, le soufre porte trois groupes — un méthyle, la chaîne de la méthionine et le reste adénosyle — et une charge positive: c'est un ion sulfonium. Le carbone attaqué est donc un carbone méthyle, le meilleur substrat de ${\mathrm{S}}_{\mathrm{N}}2$, et le groupe partant est un thioéther neutre, la S-adénosylhomocystéine: une base très faible, donc un excellent groupe partant.

La synthèse de l'adrénaline en donne l'exemple le plus clair. L'enzyme phényléthanolamine N-méthyltransférase aligne l'azote de la noradrénaline sur le méthyle de la SAM: le doublet de l'azote attaque le carbone du méthyle et la liaison $\mathrm{C}-\mathrm{S}$ se rompt. C'est une ${\mathrm{S}}_{\mathrm{N}}2$, et le produit, après perte d'un proton, est l'adrénaline. D'autres méthyltransférases méthylent l'oxygène des catécholamines (catéchol-O-méthyltransférase). L'enzyme n'invente aucun mécanisme: elle choisit le meilleur électrophile possible et oriente le nucléophile.

Les agents alkylants en chimiothérapie. Une partie des médicaments anticancéreux les plus anciens sont des électrophiles qui alkylent l'ADN par substitution nucléophile; le site le plus nucléophile de l'ADN est l'azote N7 de la guanine. Les moutardes azotées (cyclophosphamide, chlorambucil, melphalan) portent deux bras $-\mathrm{C}{\mathrm{H}}_2\mathrm{C}{\mathrm{H}}_2\mathrm{Cl}$ sur un même azote. Le mécanisme se fait en deux ${\mathrm{S}}_{\mathrm{N}}2$ par bras: le doublet de l'azote attaque d'abord, à l'intérieur de la molécule, le carbone qui porte le chlore, et forme un cycle à trois atomes chargé, l'ion aziridinium; cet ion tendu, excellent électrophile, est ensuite ouvert par l'azote N7 d'une guanine. Le second bras répète la séquence sur une autre guanine, souvent du brin opposé: les deux brins sont pontés, la réplication bloque, et la cellule qui se divise meurt. Le busulfan alkyle l'ADN par le même type de , avec deux groupes partants . Le cyclophosphamide lui-même est un promédicament, activé dans le foie avant de pouvoir former l'ion aziridinium.

Ces molécules alkylent l'ADN de toutes les cellules qui se divisent, d'où leurs effets indésirables; l'alkylation de l'ADN est aussi le mécanisme par lequel de nombreux électrophiles sont mutagènes, comme certains époxydes formés dans l'organisme à partir d'hydrocarbures aromatiques (chapitre 8). Les cours de «Pharmacologie» et de «Toxicologie forensique» reprennent ces molécules.

Synthèse

• La ${\mathrm{S}}_{\mathrm{N}}2$ est un acte élémentaire bimoléculaire, $v=k_2[\mathrm{RX}][\mathrm{Nu}]$: attaque dorsale, inversion de Walden, réactivité $\mathrm{C}{\mathrm{H}}_3>$ primaire secondaire, nulle sur un tertiaire; elle demande un bon nucléophile et un solvant aprotique polaire.

Exercices

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Références

• Clayden, J., Greeves, N. & Warren, S., Chimie organique, De Boeck (trad. de Organic Chemistry, 2ᵉ éd., OUP) — chapitres consacrés à la substitution nucléophile au carbone saturé et aux éliminations, avec la discussion des paires d'ions et de la géométrie antipériplanaire.
• Vollhardt, K. P. C. & Schore, N. E., Traité de chimie organique, De Boeck — halogénoalcanes, ${\mathrm{S}}_{\mathrm{N}}1$/${\mathrm{S}}_{\mathrm{N}}2$/E1/E2, alcools, éthers et époxydes, présentés avec de nombreux tableaux de décision.
• McMurry, J., Chimie organique — les grands principes (avec E. Simanek), Dunod — réactions des halogénoalcanes et des alcools, règle de Zaïtsev, synthèse de Williamson.
• Carey, F. A. & Sundberg, R. J., Advanced Organic Chemistry, Part A, Springer — traitement approfondi de la substitution nucléophile, des effets de solvant, des paires d'ions et de la stéréochimie des éliminations.
• Nelson, D. L. & Cox, M. M., Lehninger — Principes de biochimie, De Boeck/Flammarion — la S-adénosylméthionine, les méthyltransférases et la biosynthèse des catécholamines.