Stéréochimie

Objectifs du chapitre

À la fin de ce chapitre, vous serez capable de:

• reconnaître une molécule chirale par ses éléments de symétrie, repérer ses stéréocentres et prévoir le nombre de ses stéréo-isomères, composés méso compris;
• attribuer les descripteurs (R)/(S) et (E)/(Z) par les règles de Cahn, Ingold et Prelog, y compris lorsque l'atome de plus faible priorité pointe vers vous, et dire en quoi Z et cis diffèrent;
• lire et manipuler une projection de Fischer, et utiliser la convention D/L des sucres et des acides aminés sans la confondre avec R/S;
• relier l'angle mesuré au polarimètre au pouvoir rotatoire spécifique et à l'excès énantiomérique d'un mélange, et décrire le principe d'un dédoublement;
• classer des groupes et des faces en homotopes, énantiotopes ou diastéréotopes, et nommer les faces Re et Si, vocabulaire dont dépendent les chapitres 10 et 14;
• expliquer pourquoi deux énantiomères d'un médicament, d'un arôme ou d'un stupéfiant n'ont pas le même effet biologique, et pourquoi un laboratoire forensique peut avoir à mesurer la composition énantiomérique d'une saisie.

Chiralité et stéréocentres

Même enchaînement, autre arrangement

Chimie générale, chapitre 6, a distingué deux sortes d'isomères. Les isomères de constitution (définition 6.9) diffèrent par l'enchaînement des atomes; les isomères cis/trans d'une double liaison (définition 6.5) ont le même enchaînement et ne diffèrent que par la disposition des atomes dans l'espace: ce sont des stéréo-isomères. Les conformations du chapitre 3 (l'anti et le gauche du butane, les deux chaises du méthylcyclohexane) ne sont pas des isomères distincts: elles s'interconvertissent par rotation autour de liaisons $\sigma$. Ce chapitre étudie les stéréo-isomères de configuration, qu'on ne peut transformer l'un en l'autre qu'en rompant une liaison.

L'affaire n'est pas académique. L'ibuprofène vendu en pharmacie est souvent un mélange à parts égales de deux molécules qui ne diffèrent que comme une main gauche d'une main droite, et une seule porte l'effet anti-inflammatoire. La carvone existe elle aussi sous deux formes: l'une sent la menthe verte, l'autre le carvi. Même formule, mêmes liaisons, même point d'ébullition, et pourtant notre nez et nos enzymes les distinguent.

Le mot vient du grec kheir, la main. Une chaussure ou une vis sont chirales, une fourchette ne l'est pas. La précision sur les conformations compte: le cis-1,2-diméthylcyclohexane du chapitre 3 est achiral, parce que ses deux chaises, images l'une de l'autre, s'échangent par inversion de cycle.

Les éléments de symétrie

Plutôt que de faire tourner des modèles dans sa tête, on cherche des éléments de symétrie.

Justification. Une opération $S_n$ est une rotation suivie d'une réflexion. Si une molécule la possède, son image dans un miroir est identique à la molécule simplement tournée: elle lui est superposable, et la molécule est achirale. La réciproque relève de la théorie des groupes et est admise ici. Les molécules achirales qui n'ont qu'un axe $S_4$, sans plan ni centre, sont des curiosités de synthèse. Une rotation propre ne reflète rien: une molécule peut posséder un axe $C_2$ et rester chirale, comme l'acide tartrique naturel de la figure 4.3.

Le dichlorométhane $\mathrm{C}{\mathrm{H}}_2\mathrm{C}{\mathrm{l}}_2$ a deux plans de symétrie: achiral. Le propan-2-ol $\mathrm{C}{\mathrm{H}}_3\mathrm{CH}(\mathrm{OH})\mathrm{C}{\mathrm{H}}_3$ en a un, qui passe par le C central, son H et son OH. Dans le butan-2-ol $\mathrm{C}{\mathrm{H}}_3\mathrm{CH}(\mathrm{OH})\mathrm{C}{\mathrm{H}}_2\mathrm{C}{\mathrm{H}}_3$, ce plan a disparu, puisque C2 porte un méthyle d'un côté et un éthyle de l'autre: le butan-2-ol est chiral.

Le stéréocentre

On compare les substituants en entier: le C3 du 3-méthylhexane porte H, méthyle, éthyle et propyle, c'est un stéréocentre. Un carbone qui porte deux groupes identiques, comme le $\mathrm{CH}$ du groupe 2-méthylpropyle de l'ibuprofène, n'en est jamais un.

Trois remarques complètent la définition 4.2.

• Un seul stéréocentre rend une molécule chirale: un plan de symétrie devrait échanger deux de ses substituants, qui seraient alors identiques. Avec deux stéréocentres ou plus, la molécule peut être achirale (composés méso, définition 4.4).
• La chiralité n'exige pas de stéréocentre. Le penta-2,3-diène $\mathrm{C}{\mathrm{H}}_3\mathrm{CH}=\mathrm{C}=\mathrm{CHC}{\mathrm{H}}_3$, un allène, a ses deux extrémités dans des plans perpendiculaires et il est chiral: c'est la chiralité axiale, que partagent certains biaryles encombrés.
• Un azote d'amine n'est pas un stéréocentre utilisable: il s'inverse comme un parapluie retourné par le vent, très vite à 25 °C, et ses deux configurations ne se séparent pas. Un ammonium quaternaire, qui ne s'inverse pas, peut en être un. Dans la méthamphétamine, seul le carbone 2 compte.

La configuration absolue: les règles CIP

Les règles de priorité

Deux énantiomères ont le même nom de constitution; un descripteur dit lequel on a dans le flacon. Celui de la nomenclature repose sur un classement des substituants proposé par Cahn, Ingold et Prelog entre 1956 et 1966 et repris par l'IUPAC en 2013. Il décrit la configuration absolue, l'arrangement réel dans l'espace. La convention de Fischer, reprise pour le glycéraldéhyde dextrogyre, fixait arbitrairement une configuration, avec une chance sur deux d'avoir raison; la diffraction des rayons X par un sel de l'acide tartrique (Bijvoet, 1951) a montré qu'il l'avait.

Premier point de différence et atomes dupliqués: la carvone

La carvone, 2-méthyl-5-(prop-1-én-2-yl)cyclohex-2-én-1-one, oblige à aller plus loin. Son stéréocentre C5 porte un H, le groupe isopropényle $-\mathrm{C}(\mathrm{C}{\mathrm{H}}_3)=\mathrm{C}{\mathrm{H}}_2$ et deux $\mathrm{C}{\mathrm{H}}_2$ du cycle, C4 et C6 (figure 4.2).

L'isopropényle l'emporte dès la première sphère: son carbone porte le méthyle, le $\mathrm{C}{\mathrm{H}}_2$ terminal et ce $\mathrm{C}{\mathrm{H}}_2$ dupliqué. C4 et C6 sont à égalité, $(\mathrm{C},\mathrm{H},\mathrm{H})$. On avance: C6 mène au carbonyle C1, qui porte O, O dupliqué et C2; C4 mène à C3, qui porte C2, C2 dupliqué et H. O bat C: C6 est 2, C4 est 3. Le côté de C4 contient pourtant une double liaison et un méthyle de plus: la comparaison ne «pèse» pas les branches, elle s'arrête au premier atome qui diffère. Avec le H en coin plein, la suite isopropényle → C6 → C4, de la droite vers le haut puis vers le bas à gauche, tourne dans le sens inverse des aiguilles d'une montre; on inverse: c'est la (R)-carvone, celle de la menthe verte.

Les doubles liaisons: E et Z

L'isomérie cis/trans de Chimie générale (définition 6.5) est sans ambiguïté pour le but-2-ène, où chaque carbone de la double liaison porte un H et un autre groupe. Elle devient ambiguë dès qu'un carbone en porte deux autres: dans le 2-chlorobut-2-ène $\mathrm{C}{\mathrm{H}}_3\mathrm{C}(\mathrm{Cl})=\mathrm{CHC}{\mathrm{H}}_3$, «cis» parle-t-il des deux méthyles ou du chlore et du méthyle? On classe donc, sur chaque carbone de la double liaison, ses deux substituants par les règles CIP. La configuration est (Z) (zusammen, ensemble) si les deux prioritaires sont du même côté, (E) (entgegen) sinon.

Dans le 2-chlorobut-2-ène, le chlore l'emporte sur le méthyle en C2, le méthyle sur H en C3. L'isomère dont les deux méthyles sont du même côté, qu'on dirait volontiers cis, a son chlore opposé au méthyle de C3: c'est le (E)-2-chlorobut-2-ène. La définition 6.5 associait cis à Z; c'est exact lorsque les groupes de référence sont aussi les prioritaires, comme dans le but-2-ène ou le rétinal 11-cis de la vision, qui est (11Z), mais ce n'est pas une équivalence générale.

Molécules à plusieurs stéréocentres

Énantiomères et diastéréo-isomères

Deux énantiomères ont les mêmes propriétés physiques et chimiques — fusion, solubilité, spectres, réactivité envers un réactif achiral — et ne diffèrent que face à quelque chose de chiral: lumière polarisée, enzyme, récepteur, phase stationnaire chirale. Deux diastéréo-isomères, dont les isomères (E) et (Z), sont des composés différents en tout, séparables par cristallisation ou chromatographie ordinaire. Avec les descripteurs, la relation se lit sans dessin: tous les stéréocentres inversés, (2R,3R) et (2S,3S), donnent des énantiomères; certains seulement, (2R,3R) et (2R,3S), des diastéréo-isomères.

Justification. Chaque unité admet deux configurations, choisies indépendamment: $2^n$ combinaisons de descripteurs. Elles désignent des composés différents, sauf si une symétrie de la constitution (deux moitiés identiques) transforme une combinaison en une autre.

La thréonine, acide 2-amino-3-hydroxybutanoïque, dont les extrémités sont différentes, atteint la borne: la L-thréonine des protéines, (2S,3R), son énantiomère (2R,3S), et les deux allothréonines, (2S,3S) et (2R,3R).

Les projections de Fischer

Pour les chaînes à plusieurs stéréocentres, sucres et acides aminés en tête, Emil Fischer a proposé une représentation plane rapide à dessiner. La chaîne est verticale, le carbone le plus oxydé (C1) en haut; chaque stéréocentre est un croisement; les liaisons horizontales pointent vers l'observateur, les verticales s'éloignent. C'est la vue de face d'une conformation éclipsée, courbée vers l'arrière comme un arc. Voici le glycéraldéhyde dextrogyre (2,3-dihydroxypropanal):

Priorités: $\mathrm{OH}$ 1, $\mathrm{CHO}$ 2 $(\mathrm{O},\mathrm{O},\mathrm{H})$, $\mathrm{C}{\mathrm{H}}_2\mathrm{OH}$ 3 $(\mathrm{O},\mathrm{H},\mathrm{H})$, H 4. Le H, horizontal, pointe vers l'observateur. OH (droite) → $\mathrm{CHO}$ (haut) → $\mathrm{C}{\mathrm{H}}_2\mathrm{OH}$ (bas) tourne dans le sens inverse des aiguilles d'une montre; on inverse: c'est le ()-glycéraldéhyde.

La projection de Fischer porte aussi la notation D/L, encore universelle pour les sucres et les acides aminés, qui compare une molécule au glycéraldéhyde: celui dont l'OH est à droite est le D-glycéraldéhyde. Un sucre est D si l'OH du stéréocentre le plus éloigné de C1 est à droite; un acide aminé dessiné $\mathrm{COOH}$ en haut est L si son groupe amino est à gauche. Les sucres naturels sont surtout D, les acides aminés des protéines tous L. Le D-glycéraldéhyde est (R), la L-alanine (S), mais D/L ne traduit pas R/S: la L-cystéine est (R), parce que son soufre change l'ordre des priorités sans changer la géométrie (chapitre 15, Biomolécules).

Les composés méso

L'exemple historique d'une molécule qui n'atteint pas la borne $2^n$ est l'acide tartrique, acide 2,3-dihydroxybutanedioïque, qui se dépose dans les tonneaux de vin. Ses stéréocentres C2 et C3 portent les mêmes quatre groupes: H, OH, $\mathrm{COOH}$ et l'autre moitié de la molécule.

Des $2^2=4$ combinaisons, (2R,3R) et (2S,3S) forment un couple d'énantiomères; (2R,3S) et (2S,3R) désignent le même composé, car la projection de l'un, tournée de 180° dans le plan, donne celle de l'autre. Ce composé possède un plan de symétrie: c'est l'acide méso-tartrique, achiral, diastéréo-isomère des deux autres. Trois stéréo-isomères au lieu de quatre. L'acide (2R,3R) n'a pas de plan, mais un axe $C_2$, qui ne l'empêche pas d'être chiral (théorème 4.1).

L'activité optique

Lumière polarisée et polarimètre

Pour distinguer deux énantiomères sans enzyme ni récepteur, la physique offre une sonde chirale: la lumière polarisée. Quand une lumière dont le champ électrique oscille dans un seul plan traverse la solution d'un composé chiral, ce plan tourne d'un angle $\alpha$: c'est l'activité optique, découverte par Jean-Baptiste Biot au début du XIXᵉ siècle. Le polarimètre la mesure: une lampe (la raie D du sodium, 589 nm), un polariseur, un tube de longueur $\ell$, puis un analyseur que l'on tourne jusqu'à l'extinction. Si l'observateur, qui regarde vers la lampe, tourne l'analyseur dans le sens des aiguilles d'une montre, le composé est dextrogyre, $\alpha >0$ ou (+); sinon il est lévogyre, (−).

Ces unités héritées du XIXᵉ siècle donnent des valeurs maniables pour des tubes de 1 ou 2 dm. Le pouvoir rotatoire spécifique est une propriété du composé, qui dépend du solvant, de la température et de la longueur d'onde, qu'on indique avec lui. Que (4.1) définisse une constante suppose une loi expérimentale:

Justification. La proportionnalité est la loi empirique de Biot: chaque molécule rencontrée fait tourner le plan d'un petit angle, et leur nombre est proportionnel à $\ell c$. L'opposition des pouvoirs des énantiomères est une conséquence de la symétrie: l'expérience faite sur l'un, vue dans un miroir, est l'expérience faite sur l'autre, et le miroir change le sens de rotation. L'additivité (4.3) suppose que les énantiomères n'interagissent pas différemment entre eux; c'est une bonne approximation en solution diluée, et les petits écarts connus sortent du cadre de ce cours. C'est un modèle.

Deux conséquences pratiques. Le signe de $\alpha$ ne se déduit pas du descripteur: la (R)-carvone est lévogyre, le (R)-glycéraldéhyde dextrogyre. Et un polarimètre ne mesure un angle qu'à 180° près: une lecture de $+10^{\circ }$ peut cacher $-170^{\circ }$. On tranche en diluant de moitié: $+10^{\circ }$ devient $+5^{\circ }$, alors que deviendrait , lu .

Racémiques et excès énantiomérique

Un mélange racémique (ou racémate) contient les deux énantiomères à parts égales; par (4.3), son pouvoir rotatoire est nul à toute concentration.

Par (4.3), $[\alpha {]}_{\text{obs}}/[\alpha {]}_R=x_R-x_S$: la pureté optique l'excès énantiomérique, tant que le modèle de Biot vaut. L'énantiomère majoritaire représente % du mélange: un de 70 % n'est pas «70 % du majoritaire», c'est 70 % d'énantiomère pur et 30 % de racémique, soit 85 : 15.

L'explorateur suivant part de cet échantillon.

Faites glisser la fraction de (R)-carvone de 0 à 100 %: $\alpha$ varie linéairement de $+61\ell c$ à $-61\ell c$, comme le prévoit (4.3). Changez $c$ ou $\ell$: la droite pivote, mais passe toujours par $\alpha =0$ à 50 %; le racémique ne fait jamais tourner le plan. Doublez $\ell$: l'angle double, $ee$ ne bouge pas. C'est pourquoi on rapporte un $ee$ et non un angle.

Séparer deux énantiomères: le dédoublement

Une réaction qui crée un stéréocentre à partir de réactifs achiraux donne un racémique (section suivante). Pour obtenir un énantiomère seul, on peut dédoubler le racémique, c'est-à-dire séparer ses deux énantiomères, que ni distillation ni cristallisation ordinaire ne séparent.

Le premier dédoublement est celui de Louis Pasteur, en 1848: le sel de sodium et d'ammonium de l'acide tartrique racémique avait cristallisé en deux sortes de cristaux images l'une de l'autre; il les tria à la pince, et les solutions des deux tas tournaient la lumière en sens opposés. La chance y avait sa part: peu de racémiques cristallisent ainsi.

La méthode générale passe par des diastéréo-isomères. L'acide racémique, (R)-AH + (S)-AH, réagit avec une base énantiopure, disons la (S)-base, et donne deux sels, (R)-A⁻·(S)-BH⁺ et (S)-A⁻·(S)-BH⁺. Ils ne sont pas images l'un de l'autre — l'image du premier serait (S)-A⁻·(R)-BH⁺ —: ce sont des diastéréo-isomères, de solubilités différentes, séparés par cristallisation fractionnée. On acidifie ensuite chaque sel pour libérer l'acide énantiopur.

La chromatographie chirale applique la même idée à l'échelle moléculaire: la phase stationnaire porte des molécules énantiopures (polysaccharides modifiés, cyclodextrines), avec lesquelles chaque énantiomère forme des associations transitoires diastéréo-isomères, d'énergies libres différentes. Il suffit de peu: un rapport de 1,2 entre les constantes d'association correspond, à 25 °C, à

moins d'un cinquième de $RT$, et cela sépare deux pics sur une colonne assez longue. C'est la méthode de référence pour mesurer un $ee$, en pharmacie comme en science forensique: elle ne demande ni $[\alpha ]$ de référence ni beaucoup d'échantillon, et, si le détecteur, achiral, répond de la même façon aux deux énantiomères, le rapport des aires des pics est leur rapport molaire.

Stéréochimie des réactions, prochiralité et topicité

Stéréospécifique et stéréosélectif

Une réaction stéréospécifique est stéréosélective, pas l'inverse. La SN2 du chapitre 6 est stéréospécifique: elle inverse la configuration, et le (R)-2-bromobutane donne le (S)-butan-2-ol (exemple 6.1 et figure 6.1). L'addition du dibrome aux but-2-ènes l'est aussi (chapitre 7, exemple 7.2), comme l'annonçait l'exemple 4.2. Un principe sert de garde-fou: des réactifs achiraux, dans un environnement achiral, donnent des produits optiquement inactifs. Si une réaction crée un stéréocentre, les deux énantiomères se forment par des chemins images l'un de l'autre, d'énergies d'activation égales, donc à la même vitesse. Pour un excès énantiomérique, il faut un réactif, un catalyseur ou une enzyme chiral.

Groupes homotopes, énantiotopes et diastéréotopes

Les deux H d'un $\mathrm{C}{\mathrm{H}}_2$ semblent interchangeables; ils ne le sont pas toujours, et les chapitres 10 et 14 dépendent de la différence.

Les deux H du dichlorométhane sont homotopes: l'un ou l'autre remplacé par D donne le même $\mathrm{CHDC}{\mathrm{l}}_2$. Ceux du $\mathrm{C}{\mathrm{H}}_2$ de l'éthanol sont énantiotopes: on obtient l'un ou l'autre énantiomère de $\mathrm{C}{\mathrm{H}}_3\mathrm{CHDOH}$. Dans le (S)-butan-2-ol, ceux du $\mathrm{C}{\mathrm{H}}_2$ en C3 sont diastéréotopes: on obtient (2,3) ou (2,3). Règle pratique: ; les deux H du du propène, l'un et l'autre au méthyle, le sont aussi, sans stéréocentre.

Un carbone $\mathrm{Caabc}$ comme le $\mathrm{C}{\mathrm{H}}_2$ de l'éthanol, qui deviendrait stéréocentre si l'un de ses deux groupes identiques changeait, est prochiral. Celui des deux groupes qui, promu au-dessus de son jumeau (remplacé par D), rendrait le centre (R) est pro-R; l'autre est pro-S.

Deux groupes énantiotopes, échangés par un plan de symétrie, sont indiscernables en milieu achiral: même déplacement chimique en RMN. Deux groupes diastéréotopes ne sont échangés par aucune symétrie, et leurs signaux sont en principe différents (chapitre 14, exemple 14.3). Une enzyme, chirale, distingue des groupes énantiotopes comme deux énantiomères: l'alcool déshydrogénase, qui oxyde l'éthanol en éthanal (chapitre 9, figure 9.2), arrache toujours le même H du $\mathrm{C}{\mathrm{H}}_2$, le pro-R, stéréospécificité établie au deutérium par Westheimer, Vennesland et leurs collaborateurs dans les années 1950. Alexander Ogston avait expliqué en 1948, par le même raisonnement, comment une enzyme du cycle de Krebs distingue les deux bras $\mathrm{C}{\mathrm{H}}_2\mathrm{COOH}$ de l'acide citrique, molécule achirale.

Les faces Re et Si

Un carbone trigonal plan, comme celui d'un carbonyle, a deux faces. Regardé depuis l'une d'elles, si ses trois substituants classés par les règles CIP tournent 1 → 2 → 3 dans le sens des aiguilles d'une montre, c'est la face Re, sinon la face Si. Au carbonyle de l'éthanal $\mathrm{C}{\mathrm{H}}_3\mathrm{CHO}$, l'ordre est O, $\mathrm{C}{\mathrm{H}}_3$, H.

Lorsqu'un ion hydrure s'ajoute au carbonyle de la butanone $\mathrm{C}{\mathrm{H}}_3\mathrm{COC}{\mathrm{H}}_2\mathrm{C}{\mathrm{H}}_3$, le carbone devient un stéréocentre: l'attaque sur une face donne un énantiomère du butan-2-ol, l'attaque sur l'autre l'autre énantiomère. Ces faces sont énantiotopes, échangées par le plan de la molécule, et un réactif achiral les attaque au même rythme: le produit est racémique (chapitre 10, exemple 10.3). Les enzymes qui transfèrent un hydrure depuis le NADH (chapitre 9) le livrent toujours sur la même face: c'est ainsi que le métabolisme fabrique des molécules énantiopures.

Chiralité et vivant: médicaments, odeurs, expertises

Le modèle des trois points

Les protéines, faites d'acides aminés tous L, sont chirales: le site d'un récepteur ou d'une enzyme est un environnement chiral. Le modèle des trois points, proposé par Easson et Stedman en 1933 pour expliquer les différences d'activité entre énantiomères de médicaments, en donne l'image la plus simple. Si un site possède trois zones de contact, chacune pour un groupe précis, un énantiomère peut y placer ses trois groupes; son image miroir, quelle que soit sa rotation, n'en place correctement que deux. Avec deux contacts, les deux énantiomères s'ajusteraient également.

C'est un modèle: il montre que la discrimination est possible et que trois interactions en sont le minimum géométrique, mais ne dit rien de la grandeur de l'effet. Un vrai site est flexible, multiplie les contacts, et deux énantiomères peuvent s'y lier tous deux avec des affinités différentes, voire à des sites différents.

Les médicaments chiraux

En pharmacologie, l'eutomère porte l'activité recherchée, le distomère est l'autre énantiomère: inactif, responsable d'un autre effet, ou transformé dans l'organisme. Trois cas classiques (le cours «Pharmacologie» y reviendra):

• L'ibuprofène. L'activité anti-inflammatoire est portée par l'(S)-ibuprofène. Le médicament est souvent racémique, mais l'organisme convertit une partie de l'(R) en (S), jamais l'inverse: une partie du distomère devient eutomère. L'(S)-ibuprofène seul est aussi commercialisé.
• La thalidomide. Prescrite à la fin des années 1950 comme sédatif, elle a provoqué des malformations graves chez des milliers d'enfants exposés pendant la grossesse. On lit souvent qu'il aurait suffi de vendre l'énantiomère non tératogène: c'est faux, car son stéréocentre porte un H acide voisin d'un carbonyle, et la molécule se racémise dans l'organisme par un énol (chapitre 12, section sur l'échange isotopique et la racémisation).
• Le naproxène, de la même famille que l'ibuprofène, est commercialisé sous la seule forme (S).

Depuis les années 1990, les agences du médicament demandent d'étudier chaque énantiomère d'un nouveau principe actif chiral.

Les odeurs: les deux carvones

Les récepteurs olfactifs sont des protéines, donc chiraux. La (R)-(−)-carvone sent la menthe verte, la (S)-(+)-carvone le carvi: deux molécules qu'un laboratoire ne distingue que par le signe de $\alpha$ ou sur une colonne chirale, et que tout le monde distingue au nez. Pour savoir si une huile essentielle a été coupée par un produit de synthèse racémique, on mesure sa composition énantiomérique.

Stéréochimie et science forensique

L'éphédrine et la pseudoéphédrine, alcaloïdes de l'éphédra utilisés comme décongestionnants, sont deux 2-(méthylamino)-1-phénylpropan-1-ol. L'éphédrine et la méthamphétamine partagent le même squelette phényléthylamine, et la configuration de l'éphédrine se retrouve dans la méthamphétamine qui en est issue. La méthamphétamine, N-méthyl-1-phénylpropan-2-amine, a un seul stéréocentre, C2. Son énantiomère (S) est le plus actif sur le système nerveux central; le (R), la lévométamfétamine, est un décongestionnant nasal dans certains pays. Même formule, même spectre de masse, même rétention sur une colonne ordinaire: seule une méthode chirale les distingue.

Un laboratoire peut donc avoir à déterminer la composition énantiomérique d'une saisie, pour deux raisons. L'une est pharmacologique et juridique: une substance essentiellement (R) n'a ni les mêmes effets ni forcément le même statut. L'autre est l'origine: un produit racémique trahit un précurseur achiral, puisque des réactifs achiraux donnent des racémiques; un produit essentiellement (S) trahit un précurseur qui portait déjà le stéréocentre, comme l'éphédrine ou la pseudoéphédrine. Ce profilage, qui combine composition énantiomérique, impuretés et produits de coupe, relève des cours «Chimie analytique» et «Toxicologie forensique».

Synthèse

• Une molécule est chirale lorsqu'elle n'est pas superposable à son image miroir, c'est-à-dire lorsqu'elle n'a ni plan ni centre de symétrie (plus généralement aucun axe $S_n$, théorème 4.1). Un seul stéréocentre, un carbone portant quatre groupes différents, rend une molécule chirale; plusieurs peuvent se compenser, et la chiralité peut aussi être axiale, sans stéréocentre.
• Les règles CIP classent les substituants par numéro atomique, en explorant les sphères successives jusqu'au premier point de différence et en dupliquant les atomes des liaisons multiples. Le H vers l'arrière, 1 → 2 → 3 horaire est (R); le H vers l'avant, on inverse. Sur une double liaison, les mêmes priorités donnent (E)/(Z), qui ne coïncide avec trans/cis que dans les cas simples.
• Énantiomères: images miroir non superposables, mêmes propriétés sauf face au chiral. Diastéréo-isomères: tous les autres stéréo-isomères, composés différents en tout. $n$ unités stéréogènes donnent au plus $2^n$ stéréo-isomères, moins s'il existe un composé méso, achiral malgré ses stéréocentres: acide tartrique, 2,3-dibromobutane et pentane-2,4-diol en ont trois chacun.
• En projection de Fischer, l'horizontale vient vers l'observateur; une rotation de 180° dans le plan conserve la configuration, une rotation de 90° ou un échange l'inverse. compare au glycéraldéhyde; ni D/L ni (+)/(−) ne se déduisent de /.

Exercices

Vous pouvez afficher le corrigé directement sous chaque énoncé après avoir cherché la solution.

Références

• Clayden, J., Greeves, N. & Warren, S., Chimie organique, De Boeck (trad. de Organic Chemistry, 2ᵉ éd., OUP) — chiralité, règles CIP, diastéréo-isomères, dédoublement.
• Vollhardt, K. P. C. & Schore, N. E., Traité de chimie organique, De Boeck — stéréo-isomérie, projections de Fischer, activité optique.
• McMurry, J., Chimie organique — les grands principes (avec E. Simanek), Dunod — configurations R/S, E/Z, composés méso, prochiralité.
• Eliel, E. L. & Wilen, S. H., Stereochemistry of Organic Compounds, Wiley — critère de symétrie, topicité, faces Re/Si, méthodes de dédoublement.
• IUPAC, Nomenclature of Organic Chemistry — IUPAC Recommendations and Preferred Names 2013 («Livre bleu») — règles CIP et descripteurs stéréochimiques.
• Moffat, A. C., Osselton, M. D. & Widdop, B. (éd.), Clarke's Analysis of Drugs and Poisons, Pharmaceutical Press — éphédrine, pseudoéphédrine et méthamphétamine en analyse forensique.