Alcools, amines, thiols et oxydoréduction

Objectifs du chapitre

À la fin de ce chapitre, vous serez capable de:

• attribuer un nombre d'oxydation à un carbone, placer une molécule sur l'échelle alcane → alcool → aldéhyde ou cétone → acide → $\mathrm{C}{\mathrm{O}}_2$, et dire si une transformation est une oxydation, une réduction ou ni l'une ni l'autre;
• prévoir le produit de l'oxydation d'un alcool selon sa classe et le réactif, et équilibrer la demi-équation organique correspondante;
• expliquer le rôle du $\mathrm{NA}{\mathrm{D}}^{+}$ comme transporteur d'hydrure, décrire le métabolisme de l'éthanol et du méthanol, et justifier les antidotes de l'intoxication au méthanol;
• décrire thiols, sulfures et disulfures, et relier l'équilibre thiol ⇌ disulfure à la structure des protéines;
• nommer et classer les amines, comparer leurs basicités par le $\mathrm{p}{K}_a(\mathrm{B}{\mathrm{H}}^{+})$ et repérer l'azote basique d'un alcaloïde;
• calculer le rendement d'une extraction liquide–liquide d'une amine en une ou plusieurs fois, et choisir le pH qui la rend efficace.

Le nombre d'oxydation du carbone

Compter carbone par carbone

En Chimie générale (chapitre 2, définition 2.13), le nombre d'oxydation est la charge que porterait un atome si chaque doublet de liaison était attribué à l'atome le plus électronégatif. Appliquée à une molécule organique entière, la règle de la somme donne un nombre d'oxydation moyen — zéro pour le glucose, $-\mathrm{II}$ pour l'éthanol — qui ne dit rien du carbone qui réagit. On applique donc la même définition à chaque carbone, en lisant ses quatre liaisons.

Chaque liaison vers un hétéroatome «retire» un électron au carbone, chaque liaison vers H lui en «donne» un, et deux carbones partagent équitablement. La somme sur tous les carbones redonne la règle de Chimie générale: dans l'éthanol, le méthyle vaut $0-3=-\mathrm{III}$ et le carbone porteur de l'oxygène $1-2=-\mathrm{I}$, soit $-\mathrm{IV}$ pour deux carbones, la moyenne $-\mathrm{II}$.

Ainsi l'hydratation d'un alcène (chapitre 7) n'est pas une oxydation, bien qu'un oxygène apparaisse. Du propène au propan-2-ol, le carbone qui reçoit le groupe $\mathrm{OH}$ passe de $-\mathrm{I}$ à $0$, celui qui reçoit l'hydrogène de $-\mathrm{II}$ à $-\mathrm{III}$: la somme ne change pas. De même, la substitution d'un brome par un hydroxyle (chapitre 6) ou l'hydrolyse d'un ester (chapitre 11) échangent un hétéroatome contre un autre au même niveau d'oxydation.

L'échelle d'oxydation

Rangées par le niveau du carbone fonctionnel, les familles du chapitre 1 forment une échelle à cinq barreaux (figure 9.1): alcanes au barreau 0; alcools, amines et halogénoalcanes au barreau 1; aldéhydes, cétones, hydrates et acétals au barreau 2 (chapitre 10); acides carboxyliques et leurs dérivés, nitriles compris, au barreau 3 (chapitre 11); dioxyde de carbone, urée et carbonates au barreau 4. Monter d'un barreau demande un oxydant, descendre un réducteur; se déplacer sur un barreau ne demande ni l'un ni l'autre.

Les alcools

Classes, acidité et basicité

Le chapitre 1 a nommé les alcools et expliqué par la liaison hydrogène pourquoi le butan-1-ol bout à 117,7 °C et le pentane à 36,1 °C. Leur réactivité dépend d'abord de leur classe.

La classe fixe le nombre d'hydrogènes du carbone carbinol: deux ($\mathrm{RC}{\mathrm{H}}_2\mathrm{OH}$), un (${\mathrm{R}}_2\mathrm{CHOH}$) ou aucun (${\mathrm{R}}_3\mathrm{COH}$). C'est sur ces hydrogènes que se joue l'oxydation.

Un alcool est un acide très faible: $\mathrm{p}{K}_a\approx 16$ pour l'éthanol, contre 14,0 pour l'eau dans la convention du cours (chapitre 2). L'alcoolate $\mathrm{R}{\mathrm{O}}^{-}$ se forme avec une base plus forte que l'hydroxyde ou avec le sodium métallique, qui dégage du dihydrogène; c'est le nucléophile de la synthèse de Williamson (chapitre 6). Le phénol (10,0) est un million de fois plus acide, sa base conjuguée étant stabilisée par résonance. Inversement, en milieu très acide, l'oxygène capte un proton: l'ion alkyloxonium $\mathrm{RO}{\mathrm{H}}_2^{+}$ () libère de l'eau, bon groupe partant là où l'hydroxyde n'en est pas un (chapitre 6).

Préparer un alcool: une carte

Les chapitres voisins développent chaque voie; le tableau les rassemble, avec le changement de niveau du carbone qui porte le futur $-\mathrm{OH}$.

Seules les réductions changent le niveau; les autres voies déplacent un hétéroatome.

Oxyder un alcool

Ce que devient chaque classe

Justification. C'est une règle empirique, que le mécanisme explique. Avec le chrome(VI), l'alcool forme d'abord un ester chromique ${\mathrm{R}}_2\mathrm{CH}-\mathrm{O}-\mathrm{Cr}{\mathrm{O}}_3\mathrm{H}$. Dans l'étape décisive, une base (l'eau) arrache l'hydrogène du carbone carbinol; le doublet de cette liaison $\mathrm{C}-\mathrm{H}$ forme la liaison $\pi$ du carbonyle, et le chrome part avec le doublet de la liaison $\mathrm{O}-\mathrm{Cr}$, réduit de $+\mathrm{VI}$ à — une élimination de la famille de l'E2 (chapitre 6). Elle exige : l'alcool tertiaire n'en a pas. La cétone n'en a plus, et ne monterait au barreau 3 qu'en rompant une liaison . L'aldéhyde, lui, en garde un; en milieu aqueux, il s'hydrate partiellement en -diol (chapitre 10), qui est un alcool porteur d'un hydrogène sur son carbone carbinol et s'oxyde en acide par le même mécanisme. Supprimer l'eau, c'est arrêter l'oxydation à l'aldéhyde.

Les réactifs

Les oxydants au chrome(VI) en milieu aqueux acide — dichromate de potassium ${\mathrm{K}}_2\mathrm{C}{\mathrm{r}}_2{\mathrm{O}}_7$ dans l'acide sulfurique, ou trioxyde de chrome dans l'acide sulfurique et la propanone (réactif de Jones) — mènent les alcools primaires à l'acide. Le chlorochromate de pyridinium (PCC), dans le dichlorométhane anhydre, s'arrête à l'aldéhyde. L'oxydation de Swern se passe de métal: le diméthylsulfoxyde (DMSO), activé par le chlorure d'oxalyle à basse température puis traité par la triéthylamine, oxyde les alcools primaires en aldéhydes et les secondaires en cétones, et se réduit en sulfure de diméthyle, à l'odeur caractéristique.

Les composés du chrome(VI) sont cancérogènes (groupe 1 du Centre international de recherche sur le cancer), et la réaction laisse une quantité stœchiométrique de sels de chrome(III) à traiter: au regard de la chimie verte (chapitre 5), c'est un mauvais choix dès qu'une oxydation catalytique existe. Le dichromate garde ici sa place parce que c'est le réactif historique de l'éthylotest, et que ses demi-équations sont celles que Chimie générale vous a appris à équilibrer.

Équilibrer une demi-équation organique

Les demi-équations organiques s'équilibrent par la méthode de Chimie générale (chapitre 2, «Méthode des demi-équations, en milieu acide»). Seul le contrôle change: le nombre d'électrons doit égaler la variation du nombre d'oxydation du carbone fonctionnel, calculée par (9.1).

Pour l'éthanol, la méthode donne

le carbone fonctionnel passe de $-\mathrm{I}$ à $+\mathrm{III}$: quatre électrons. Le couple oxydant est celui de Chimie générale:

L'alcool dans l'air expiré

Dans les appareils et les tubes réactifs des années 1950, l'air expiré traversait du dichromate en milieu sulfurique; l'éthanol réduisait une partie du chrome(VI) orange en chrome(III) vert, et l'on lisait la longueur de la zone virée dans un tube ou l'absorbance de la solution. Le principe repose sur la stœchiométrie (9.4). Il a un défaut, qui découle de la définition 9.2: le dichromate oxyde tout ce qui est oxydable. Méthanol, propan-2-ol ou aldéhydes auraient été comptés comme de l'éthanol: une réaction de classe mesure une capacité réductrice, elle n'identifie pas une molécule.

Les instruments actuels utilisent deux autres principes, parfois réunis. Les analyseurs infrarouges mesurent l'absorption de l'air à des longueurs d'onde caractéristiques des vibrations $\mathrm{C}-\mathrm{H}$ ou $\mathrm{C}-\mathrm{O}$ de l'éthanol (chapitre 13). Les piles à combustible oxydent l'éthanol sur une électrode de platine — encore une oxydation d'alcool, sans chrome — et mesurent le courant, proportionnel à la quantité oxydée. Leurs performances relèvent de la Toxicologie forensique. Pour le sang, la méthode de référence ne fait pas réagir l'éthanol, elle le sépare: la chromatographie en phase gazeuse de l'espace de tête distingue l'éthanol du méthanol et de la propanone avant de les doser.

Les réductions: la carte inverse

Descendre l'échelle demande un réducteur qui apporte typiquement un ion hydrure ${\mathrm{H}}^{-}$ — un hydrogène avec ses deux électrons, exactement ce que l'oxydation retire. Le chapitre 10 développe le mécanisme; voici la carte.

$\mathrm{LiAl}{\mathrm{H}}_4$ est le réducteur fort, qui descend du niveau 3 au niveau 1; $\mathrm{NaB}{\mathrm{H}}_4$ est plus doux, et sa douceur est une chimiosélectivité: il réduit une cétone et laisse un ester de la même molécule.

Le $\mathrm{NA}{\mathrm{D}}^{+}$, transporteur biologique d'hydrure

Un oxydant qui accepte un hydrure

Pour oxyder un alcool, la cellule confie l'hydrogène et ses deux électrons à une coenzyme, le nicotinamide adénine dinucléotide: $\mathrm{NA}{\mathrm{D}}^{+}$ sous forme oxydée, $\mathrm{NADH}$ sous forme réduite. Sa partie active est un cycle pyridinium dérivé du nicotinamide (vitamine ${\mathrm{B}}_3$), dont l'azote porte une charge positive et le reste de la molécule. Ce cycle accepte un hydrure en position 4, en face de l'azote, et devient une 1,4-dihydropyridine neutre:

Il faut lire ${\mathrm{H}}^{+}+2{\mathrm{e}}^{-}$ comme un ion hydrure transféré d'un seul tenant. Dans l'alcool déshydrogénase (ADH), un ion zinc active l'oxygène de l'alcool et facilite le départ de son proton, relayé vers le milieu; le doublet de la liaison $\mathrm{O}-\mathrm{H}$ forme la liaison $\pi$ du carbonyle, tandis que l'hydrogène du carbone carbinol part avec son doublet vers le carbone 4 du cycle, et les doublets $\pi$ du cycle se déplacent jusqu'à l'azote, qui perd sa charge (figure 9.2). C'est l'oxydation du théorème 9.1, avec le même hydrogène indispensable, et un accepteur organique à la place du chrome.

Ce transfert a une stéréochimie. Les deux hydrogènes du $\mathrm{C}{\mathrm{H}}_2$ de l'éthanol sont énantiotopiques (chapitre 4, définition 4.8): indistinguables pour un réactif achiral, ils ne le sont pas pour une enzyme. Des expériences avec de l'éthanol deutéré ont montré que l'ADH arrache toujours le même des deux et le dépose toujours sur la même face du cycle.

Le couple sert aussi à l'analyse: le $\mathrm{NADH}$ absorbe vers 340 nm, le $\mathrm{NA}{\mathrm{D}}^{+}$ non, et un dosage enzymatique de l'éthanol mesure cette absorbance — un $\mathrm{NADH}$ par éthanol oxydé, avec la sélectivité, bonne mais non absolue, de l'enzyme.

Le métabolisme de l'éthanol

L'éthanol est éliminé surtout par oxydation dans le foie, en deux étapes à deux électrons:

L'ADH, dans le cytoplasme, donne l'éthanal (acétaldéhyde); l'aldéhyde déshydrogénase (ALDH), surtout mitochondriale, le transforme en acétate par un chemin propre: le thiolate d'une cystéine du site actif s'additionne sur le carbonyle, l'hydrure part de l'adduit vers le $\mathrm{NA}{\mathrm{D}}^{+}$, et le thioester formé est hydrolysé — le thiol de l'enzyme joue le rôle que l'eau joue avec le dichromate. L'acétate rejoint le métabolisme général sous forme d'acétyl-coenzyme A (chapitre 12). Un système de cytochromes P450 (surtout le CYP2E1) contribue aussi, davantage en cas de consommation chronique; l'excrétion d'éthanol inchangé par l'haleine et l'urine reste une petite fraction.

Trois conséquences se lisent sur ce schéma. L'élimination est à peu près linéaire dans le temps: l'ADH est saturée dès des concentrations modérées et oxyde une quantité à peu près constante d'éthanol par heure — une cinétique d'ordre apparent zéro (Chimie générale, chapitre 10), inhabituelle pour un médicament. L'éthanal est le métabolite toxique: chez les porteurs d'une variante peu active de l'ALDH mitochondriale, fréquente en Asie de l'Est, il s'accumule et provoque rougeur et palpitations; le disulfirame, utilisé contre la dépendance à l'alcool, bloque l'ALDH et reproduit volontairement cet effet. Le $\mathrm{NADH}$ en excès perturbe l'équilibre redox du foie (cours de Biochimie).

Le méthanol, et pourquoi l'éthanol en est l'antidote

Le méthanol suit la même voie, et c'est ce qui le rend dangereux. L'ADH l'oxyde en méthanal (formaldéhyde), aussitôt oxydé en acide méthanoïque (présent sous forme de formiate). Le méthanol lui-même est peu toxique; c'est le formiate, éliminé lentement par l'être humain, qui s'accumule et provoque une acidose métabolique et des lésions du nerf optique pouvant aller jusqu'à la cécité. Les intoxications viennent de boissons frelatées, d'eaux-de-vie artisanales mal distillées ou de produits techniques.

Le traitement exploite la compétition au site actif. L'ADH a une affinité nettement plus grande pour l'éthanol que pour le méthanol: si l'on administre de l'éthanol, le méthanol, à peine oxydé, a le temps d'être éliminé inchangé, par les reins et l'haleine ou par hémodialyse. Le fomépizole (4-méthylpyrazole), inhibiteur compétitif de l'ADH, obtient le même résultat sans ivresse. On n'y neutralise pas le poison: on empêche sa transformation en toxique, ce qui n'est possible que parce que la toxicité vient du métabolite. L'éthylène glycol (éthane-1,2-diol) se traite selon le même principe.

Un marqueur de consommation: l'éthylglucuronide

Une petite fraction de l'éthanol est conjuguée à l'acide glucuronique, un dérivé du glucose, par une liaison de type acétal (chapitres 10 et 15). L'éthylglucuronide est sans effet notable, mais éliminé bien plus lentement que l'éthanol: on le détecte dans l'urine longtemps après la disparition de l'éthanol, et il s'incorpore aux cheveux pendant leur croissance. Avec l'éthylsulfate, c'est un marqueur direct de consommation — il ne se forme qu'à partir d'éthanol —, utilisé en médecine légale et pour le suivi de l'abstinence; seuils et pièges d'interprétation relèvent de la Toxicologie forensique. Notez que la conjugaison, contrairement à l'oxydation, ne change pas le niveau du carbone de l'éthanol.

Éthers

Sans liaison $\mathrm{O}-\mathrm{H}$, un éther $\mathrm{R}-\mathrm{O}-{\mathrm{R}}^{\prime }$ ne forme pas de liaison hydrogène avec lui-même: l'éther diéthylique bout à 34,6 °C, comme le pentane, bien au-dessous de son isomère le butan-1-ol (chapitre 1). Son oxygène reste accepteur de liaison hydrogène, ce qui en fait un excellent solvant. Au niveau 1 comme les alcools, les éthers sont remarquablement inertes; seuls les acides forts comme $\mathrm{HBr}$ ou $\mathrm{HI}$ les coupent (chapitre 6, qui traite aussi la synthèse de Williamson et les époxydes).

L'éther diéthylique fut le premier anesthésique général démontré publiquement, à Boston en 1846, puis abandonné pour son inflammabilité et les nausées qu'il provoque; ses successeurs, sévoflurane ou desflurane, sont des éthers polyfluorés ininflammables. Au laboratoire, il reste un solvant d'extraction courant.

La mention EUH019 est de la chimie organique: à l'air et à la lumière, le carbone voisin de l'oxygène subit une oxydation radicalaire en chaîne (chapitre 5) qui forme des hydroperoxydes; ils se concentrent quand on évapore le solvant et peuvent détoner. Un flacon d'éther entamé est donc daté, testé avant distillation, et jamais évaporé à sec.

Les éthers-couronnes exploitent les doublets de cet oxygène: le 18-couronne-6, cycle de dix-huit atomes dont six oxygènes, loge un ion potassium comme le ferait une couche d'eau, et rend ainsi un sel de potassium soluble dans un solvant organique. Leur découvreur, C. J. Pedersen, a partagé le prix Nobel de chimie de 1987 avec D. J. Cram et J.-M. Lehn.

Thiols, sulfures et disulfures

Le soufre à la place de l'oxygène

Le soufre est plus gros que l'oxygène, nettement moins électronégatif (échelle de Pauling: 2,58 pour le soufre, CRC Handbook; 3,44 pour l'oxygène et 2,55 pour le carbone, Chimie générale, chapitre 4) et plus polarisable.

La liaison $\mathrm{S}-\mathrm{H}$, peu polaire, forme des liaisons hydrogène faibles: les thiols bouillent bien plus bas que les alcools de même chaîne. Leur odeur, perceptible à très faible concentration, sert à la sécurité: on ajoute au gaz naturel, inodore, un composé soufré odorant. Un thiol est bien plus acide qu'un alcool — $\mathrm{p}{K}_a=10,6$ pour l'éthanethiol contre $\approx 16$ pour l'éthanol, un facteur d'environ $10^5$ —, par le facteur «atome» du chapitre 2: la charge du thiolate est répartie sur un atome plus gros. Dans une protéine, la chaîne latérale de la cystéine a un de 8,18 (Lehninger).

Le thiolate est un nucléophile excellent et une base modérée (chapitre 6). Le glutathion (GSH), tripeptide porteur d'une cystéine abondant dans le foie, capte ainsi des métabolites électrophiles, dont celui d'une surdose de paracétamol, et les rend excrétables.

Le couple thiol–disulfure

Deux thiols s'oxydent en un disulfure, de manière réversible:

Chaque soufre passe de $-\mathrm{II}$ à $-\mathrm{I}$. L'oxydant peut être le dioxygène, le diiode ou le peroxyde d'hydrogène; le réducteur, un autre thiol, si bien qu'un disulfure et un thiol échangent leurs partenaires selon ce que favorise le milieu. Au laboratoire, on réduit les disulfures des protéines par un excès de dithiothréitol; dans la cellule, le rapport entre le glutathion réduit (GSH) et oxydé (GSSG) mesure l'état redox du milieu.

Le disulfure de deux cystéines s'appelle la cystine (figure 9.3). Dans une protéine, il forme un pont covalent entre deux résidus éloignés dans la séquence, qui fige le repliement. Ces ponts abondent dans les protéines qui travaillent hors de la cellule, où le milieu est oxydant — l'insuline en compte trois, dont deux relient ses deux chaînes —; dans le cytoplasme, réducteur, les cystéines restent en général sous forme thiol.

La kératine des cheveux est riche en cystine. La permanente en tire une chimie en trois temps: on réduit une partie des ponts par un thiol (l'acide thioglycolique, en sel d'ammonium), on enroule les cheveux sur des bigoudis, puis on réoxyde par le peroxyde d'hydrogène, et de nouveaux ponts se forment entre des cystéines qui se font maintenant face.

Sulfures, sulfoxydes et sulfonamides

Un sulfure est bien plus nucléophile qu'un éther: son soufre attaque les halogénoalcanes pour donner des ions sulfonium ${\mathrm{R}}_3{\mathrm{S}}^{+}$. La méthionine, acide aminé porteur d'un sulfure, devient ainsi la S-adénosylméthionine, donneur de méthyle des SN2 enzymatiques (chapitre 6). Le soufre d'un sulfure s'oxyde aussi, ce que l'oxygène d'un éther ne peut faire: en sulfoxyde ${\mathrm{R}}_2\mathrm{S}=\mathrm{O}$ (soufre $0$), puis en sulfone ${\mathrm{R}}_2\mathrm{S}{\mathrm{O}}_2$ (). Le est le solvant polaire aprotique de la SN2 et l'oxydant de l'oxydation de Swern. Un sulfoxyde à deux groupes différents est chiral, le doublet du soufre tenant lieu de quatrième substituant: l'oméprazole, qui réduit la sécrétion acide de l'estomac et se vend racémique, en est un, et son énantiomère (), l'ésoméprazole, est aussi commercialisé seul (chapitre 4). Les , enfin, ont fourni dans les années 1930 les premiers antibactériens de synthèse, dont le sulfaméthoxazole est encore prescrit.

Les amines

Classes et noms

Faux ami: la classe d'un alcool compte les carbones liés au carbone carbinol, celle d'une amine les carbones liés à l'azote. La 2-méthylpropan-2-amine $(\mathrm{C}{\mathrm{H}}_3{)}_3\mathrm{CN}{\mathrm{H}}_2$ est une amine primaire, alors que le 2-méthylpropan-2-ol est un alcool tertiaire.

Une amine primaire prend le suffixe -amine: méthanamine $\mathrm{C}{\mathrm{H}}_3\mathrm{N}{\mathrm{H}}_2$, propan-2-amine. Les groupes portés par l'azote sont précédés du locant N: N-méthyléthanamine $\mathrm{C}{\mathrm{H}}_3\mathrm{C}{\mathrm{H}}_2\mathrm{NHC}{\mathrm{H}}_3$, ,-diméthylméthanamine (triméthylamine). L'amine aromatique la plus simple garde son nom, . Devant une fonction prioritaire, l'amine devient le préfixe : acide 2-aminopropanoïque, l'alanine. Les amines primaires et secondaires forment des liaisons hydrogène , plus faibles que celles des alcools; les tertiaires n'ont pas d'hydrogène à donner.

La basicité dans son contexte

Le chapitre 2 (définition 2.6) a établi l'échelle: une seule échelle, celle du $\mathrm{p}{K}_a(\mathrm{B}{\mathrm{H}}^{+})$; les amines aliphatiques en haut (méthylammonium 10,6, ammonium 9,25), l'aniline (4,6) et la pyridine (5,2) bien plus bas, l'une parce que son doublet est conjugué au cycle, l'autre parce qu'il est logé dans une orbitale $s{p}^2$; les amides, dont l'azote n'est pas basique. Ce chapitre s'en sert pour la question du pharmacien et du toxicologue: sous quelle forme se trouve une amine donnée, à un pH donné?

Le rendement d'une extraction

Démonstration. Soit $N$ la quantité d'amine dans l'eau avant une extraction par un volume $v$ de solvant, et $N^{\prime }$ ce qui y reste à l'équilibre. Par définition de $D$, $D=\frac{(N-N^{\prime })/v}{N^{\prime }/V_{\text{aq}}}$, d'où . Le pH étant tamponné, est le même à chaque extraction, qui multiplie donc la quantité restante par le même facteur. Avec , il reste , d'où ; avec portions de , il reste , d'où (9.8). Enfin, pour et , le développement du binôme donne : la fraction restante est plus petite.

Le modèle suppose que l'ion ammonium ne passe pas du tout dans le solvant, que l'équilibre est atteint à chaque agitation, que le pH est fixé par un tampon, et que les solutions sont assez diluées pour que $K_D$ soit constant. La valeur de $K_D$ dépend du solvant et de la molécule et se mesure; dans l'explorateur, c'est un paramètre didactique que vous choisissez.

Avec les valeurs de départ — une amine de $\mathrm{p}{K}_a(\mathrm{B}{\mathrm{H}}^{+})$ 9,9 comme l'amphétamine, $K_D=10$, volumes égaux, pH 12 —, la forme neutre représente 99,21 %, $D$ vaut 9,92, une extraction récupère 90,8 % et trois avec le même volume total 98,7 %. Ramenez le pH à 7,4: $D$ tombe à 0,032 et aucune stratégie ne dépasse quelques pour cent (3,1 % en une ou en trois fois). Le pH décide si l'extraction est possible; le nombre d'extractions et le volume, si elle est complète. Au-delà de deux unités au-dessus du , monter le pH ne sert presque plus: plafonne à .

Préparer une amine

Alkylation. L'ammoniac attaque un halogénoalcane par SN2 (chapitre 6) et donne une amine primaire. Mais celle-ci est un peu plus nucléophile que l'ammoniac (effet $+I$ du groupe alkyle): elle réagit à son tour, et l'on obtient un mélange d'amines primaire, secondaire, tertiaire et d'ammonium quaternaire. Un grand excès d'ammoniac favorise l'amine primaire; des méthodes indirectes, comme la synthèse de Gabriel, protègent l'azote pour qu'il ne réagisse qu'une fois.

Réduction des amides et des nitriles. C'est la voie propre, et l'échelle dit pourquoi: amide et nitrile sont au niveau 3, l'amine au niveau 1, et $\mathrm{LiAl}{\mathrm{H}}_4$ descend de deux barreaux. Un amide $\mathrm{RCON}{\mathrm{R}}_2^{\prime }$ donne l'amine $\mathrm{RC}{\mathrm{H}}_2\mathrm{N}{\mathrm{R}}_2^{\prime }$, de classe fixée par l'amide, sans sur-alkylation possible. Un nitrile , obtenu d'un halogénoalcane et de l'ion cyanure, donne l'amine primaire , qui porte que l'halogénoalcane. Les anilines s'obtiennent par réduction des nitroarènes (chapitre 8), et l' des aldéhydes et des cétones, qui passe par une imine, est l'objet du chapitre 10.

Ammoniums quaternaires. Sans doublet ni proton sur l'azote, un ion ${\mathrm{R}}_4{\mathrm{N}}^{+}$ reste chargé à tout pH: le chlorure de benzalkonium (antiseptique), la choline et l'acétylcholine en sont. Chauffés avec une base forte, ils subissent une E2, l'élimination de Hofmann, qui donne surtout l'alcène le moins substitué — la régiochimie «de Hofmann» du chapitre 6 (exemple 6.3).

Les alcaloïdes

Les alcaloïdes sont presque tous des amines tertiaires ou des hétérocycles azotés. Leurs effets pharmacologiques tiennent à leur structure tridimensionnelle; leur comportement physico-chimique — solubilité, extraction, forme saisie, ionisation dans l'organisme — tient à l'azote basique. Savoir où il est, et s'il y en a un, est la première lecture d'une structure d'alcaloïde (figure 9.4).

La morphine, principal alcaloïde de l'opium (latex séché du pavot), porte cinq cycles, un phénol, un alcool secondaire, un éther et une seule amine: un azote tertiaire méthylé, dans un cycle pipéridine, protoné au pH du sang. L'héroïne en est le diester éthanoïque (diacétylmorphine); le chapitre 11 montre comment l'organisme la ramène, par hydrolyse, à la morphine.

La cocaïne, extraite des feuilles du cocaïer, porte son azote tertiaire méthylé en pont sur un cycle à sept chaînons: c'est le squelette du tropane. Son $\mathrm{p}{K}_a(\mathrm{B}{\mathrm{H}}^{+})$ d'environ 8,6 la laisse protonée à 94,1 % à pH 7,4. Ses deux esters, méthylique et benzoïque, sont la cible de son métabolisme (chapitre 11). Le chlorhydrate, sel soluble dans l'eau, et la base libre, neutre et volatile, sont la même molécule à un proton près (chapitre 2); le laboratoire forensique détermine laquelle il a devant lui par ses propriétés et son spectre infrarouge (chapitre 13).

La caféine est une purine (chapitre 8). Deux de ses azotes sont des azotes d'amide; un troisième engage son doublet dans le sextet aromatique du cycle à cinq chaînons; le quatrième, de type pyridine, capte un proton très faiblement. Elle est pratiquement neutre à tout pH physiologique.

La nicotine, alcaloïde du tabac, porte deux azotes: une amine tertiaire dans un cycle pyrrolidine, et un azote de pyridine. Les raisons du chapitre 2 les classent sans chiffre: le premier, $s{p}^3$ et non conjugué, est de loin le plus basique et c'est lui qui est protoné dans le sang; le second se comporte comme la pyridine (pyridinium 5,2).

Pour les quatre, le raisonnement de l'exemple 9.4 s'applique: une extraction en vue d'une analyse se fait en milieu basique, à un pH choisi d'après le $\mathrm{p}{K}_a(\mathrm{B}{\mathrm{H}}^{+})$ de l'azote le plus basique.

Synthèse

• Le nombre d'oxydation d'un carbone vaut $n_{\mathrm{C}-\mathrm{X}}-n_{\mathrm{C}-\mathrm{H}}$ (9.1); les familles se rangent sur une échelle à cinq barreaux, alcane → alcool, amine, halogénoalcane → aldéhyde, cétone → acide et dérivés → $\mathrm{C}{\mathrm{O}}_2$. Monter un barreau est une oxydation à deux électrons; se déplacer sur un barreau (hydratation, substitution, hydrolyse) n'est ni une oxydation ni une réduction.
• Un alcool s'oxyde en aldéhyde (PCC, Swern), puis en acide en présence d'eau (chrome(VI) aqueux); un en cétone; un résiste, faute d'hydrogène sur le carbone carbinol (théorème 9.1). L'éthanol et le dichromate réagissent dans le rapport 3 pour 2 (9.4), soit 4,257 g de par gramme d'éthanol.

Exercices

Vous pouvez afficher le corrigé directement sous chaque énoncé après avoir cherché la solution.

Références

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• Vollhardt, K. P. C. & Schore, N. E., Traité de chimie organique, De Boeck — alcools, éthers, thiols, amines et leur basicité.
• McMurry, J., Chimie organique — les grands principes (avec E. Simanek), Dunod — degrés d'oxydation, alcools et amines.
• Nelson, D. L. & Cox, M. M., Lehninger — Principes de biochimie, De Boeck/Flammarion — $\mathrm{NA}{\mathrm{D}}^{+}$, déshydrogénases, ponts disulfure, $\mathrm{p}{K}_a$ des acides aminés.
• Moffat, A. C., Osselton, M. D. & Widdop, B. (éd.), Clarke's Analysis of Drugs and Poisons, Pharmaceutical Press — alcaloïdes, extraction des bases en toxicologie, $\mathrm{p}{K}_a$ des médicaments.