Aldéhydes et cétones: additions nucléophiles · Chimie organique

Objectifs du chapitre

À la fin de ce chapitre, vous serez capable de:

décrire le groupe carbonyle, nommer les aldéhydes et les cétones et classer leur réactivité vis-à-vis des nucléophiles;
écrire le mécanisme de l'addition nucléophile en milieu basique et en milieu acide, et dire si une addition est réversible;
écrire pas à pas la formation d'un acétal, d'une imine et d'une énamine, déplacer ces équilibres et protéger un carbonyle;
choisir entre $NaB H_{4}$ et $LiAl H_{4}$ , prévoir le produit d'un organomagnésien ou d'une réaction de Wittig, et la stéréochimie d'une addition sur une face prochirale;
reconnaître ces réactions dans le vivant et au laboratoire d'analyse: phosphate de pyridoxal, rétinal, sucres, glycosides cyanogènes, tests à la 2,4-DNPH, de Tollens et de Fehling, ninhydrine;
planifier une synthèse courte par déconnexion d'un alcool et en calculer le rendement global.

Le groupe carbonyle

Une double liaison polarisée

Le groupe carbonyle $C = O$ est le groupe fonctionnel central de la chimie organique: aldéhydes et cétones dans ce chapitre, acides et dérivés au chapitre 11, énols et énolates au chapitre 12. Son carbone est hybridé $s p^{2}$ (Chimie générale, chapitre 6): trois liaisons $σ$ dans un plan, à environ 120°, et une liaison $π$ perpendiculaire. L'oxygène porte deux doublets non liants.

Ce qui le distingue de la liaison $C = C$ est sa polarité. L'oxygène, plus électronégatif, attire les électrons, surtout ceux de la liaison $π$ ; le carbone porte une charge partielle $δ^{+}$ , l'oxygène une charge $δ^{-}$ . Dans le langage du chapitre 2:

R_{2} C = O ⟷ R_{2} C + - O -

La forme de droite est minoritaire, mais elle dit l'essentiel: le carbone est électrophile, l'oxygène basique. Un nucléophile attaque le carbone; un acide se fixe sur l'oxygène et rend le carbone plus électrophile encore.

La plus basse orbitale vacante du carbonyle est l'orbitale $π^{*}$ , plus développée sur le carbone. Le nucléophile la remplit en approchant le carbone par l'une des deux faces du plan trigonal, sous un angle obtus d'environ 107° avec la liaison $C = O$ (angle de Bürgi–Dunitz, déduit dans les années 1970 de structures cristallines). En se liant, le carbone passe de trigonal (120°) à tétraédrique (109,5°): ce changement de géométrie explique à la fois la réactivité comparée des carbonylés et la stéréochimie des additions.

Nommer les aldéhydes et les cétones

Nous suivrons deux témoins du cours: la propanone (acétone) et la butanone, $C H_{3} COC H_{2} C H_{3}$ , $C_{4} H_{8} O$ , , que les chapitres 12 et 13 reprennent. Sans hydrogène sur l'oxygène, aldéhydes et cétones ne donnent pas de liaison hydrogène entre eux, mais en acceptent: ils bouillent entre les alcanes et les alcools de masse voisine (chapitre 1), et la propanone est miscible à l'eau en toutes proportions.

En infrarouge (chapitre 13), le carbonyle donne une bande intense vers $1725 c m^{- 1}$ (aldéhyde) ou $1715 c m^{- 1}$ (cétone), vers $1685 c m^{- 1}$ s'il est conjugué; l'aldéhyde ajoute deux bandes $C - H$ faibles vers $2720$ et . En RMN (chapitre 14), le proton d'aldéhyde résonne entre et ppm, le carbone du carbonyle entre et ppm; l'acétone donne, dans , un singulet à ppm et un carbonyle à ppm. La butanone donne en spectrométrie de masse l'ion moléculaire à 72 et le pic de base à 43, l'ion acylium .

Aldéhydes ou cétones: qui réagit le plus vite?

Justification. Règle empirique, expliquée par deux effets de même sens. Électronique: un groupe alkyle est donneur ( $+ I$ , hyperconjugaison, chapitre 2); il diminue la charge $δ^{+}$ du carbone et stabilise le carbonyle de départ, qui gagne moins à l'addition. Un attracteur fait l'inverse; la conjugaison stabilise le carbonyle d'une délocalisation que l'addition détruit. Stérique: l'addition resserre les substituants de 120° à 109,5°, et deux groupes alkyle se gênent davantage qu'un alkyle et un hydrogène dans l'adduit tétraédrique.

L'addition nucléophile

Deux mécanismes, une seule idée

Elle se fait de deux manières (figure 10.1). En milieu basique, avec un nucléophile anionique fort ( $H O^{-}$ , $C N^{-}$ , un hydrure, un carbanion), un doublet du nucléophile part vers le carbone et la paire $π$ se reporte sur l'oxygène: on obtient un alcoolate tétraédrique. Puis un doublet de l'alcoolate capte le proton d'un acide $H - A$ (le solvant, ou l'acide du traitement final), la paire de $H - A$ restant sur $A^{-}$ .

En milieu acide, avec un nucléophile neutre faible ( $H_{2} O$ , un alcool, une amine), un doublet de l'oxygène capte d'abord un proton: le carbonyle protoné a un carbone bien plus électrophile. Le nucléophile neutre l'attaque, la paire $π$ se reporte sur l'oxygène, qui redevient neutre; le nucléophile, devenu positif, cède enfin un proton au milieu. L'acide est régénéré: c'est une catalyse acide (Chimie générale, chapitre 10).

L'idée est la même: rendre l'un des partenaires plus réactif, le nucléophile en milieu basique, l'électrophile en milieu acide. On ne peut pas faire les deux à la fois, car un acide fort protonerait le nucléophile anionique. D'où un compromis de pH, que l'on retrouvera pour les imines.

Réversible ou non: la nature du nucléophile

L'adduit tétraédrique peut reformer le carbonyle en expulsant $N u^{-}$ , si $N u^{-}$ est un groupe partant acceptable, c'est-à-dire une base pas trop forte. Le $p K_{a}$ de son acide conjugué (chapitre 2) tranche:

$H_{2} O$ , les alcools, les amines et l'ion cyanure ( $p K_{a} (HCN) = 9, 21$ ) partent facilement: leurs additions sont réversibles, et la position de l'équilibre décide du produit;
l'hydrure et les carbanions ont pour acides conjugués le dihydrogène et des alcanes ( $p K_{a} \approx 50$ pour ces derniers), des acides extrêmement faibles: aucun alcoolate ne les expulse, leurs additions sont .

Cette distinction organise le chapitre: hémiacétals, acétals, imines et cyanohydrines sont des équilibres, que l'on déplace par un excès de réactif ou en éliminant l'eau (Chimie générale, chapitre 11); organomagnésiens et hydrures sont des additions irréversibles.

L'hydratation

L'eau s'additionne réversiblement en catalyse acide ou basique: $R_{2} C = O + H_{2} O ⇌ R_{2} C (OH)_{2}$ , un (diol géminé), en général non isolable. Sa proportion à l'équilibre suit le théorème 10.1: le méthanal est presque entièrement hydraté dans l'eau (le est surtout du méthanediol), l'éthanal en partie, la propanone à peine. Le , , dont le carbonyle est appauvri par trois chlores, forme un hydrate cristallin isolable, l', l'un des premiers sédatifs de synthèse. La est de même l'hydrate stable d'une tricétone; nous la retrouverons au laboratoire de police scientifique.

Question 10.1

On dissout séparément dans l'eau du méthanal, de l'éthanal et de la propanone. Dans quel ordre la fraction présente sous forme d'hydrate $R_{2} C (OH)_{2}$ diminue-t-elle?

Hémiacétals et acétals

Un alcool s'additionne sur un carbonyle comme l'eau et donne un hémiacétal, en général non isolable pour les composés acycliques. En milieu acide, l'hémiacétal va plus loin: son $OH$ , protoné, part sous forme d'eau, et une seconde molécule d'alcool prend sa place. On obtient un acétal.

Le mécanisme, étape par étape

La figure 10.2 détaille la formation de l'acétal de la propanone et du méthanol en catalyse acide: sept étapes, toutes réversibles.

Un doublet de l'oxygène du carbonyle capte un proton.
L'oxygène du méthanol attaque le carbone; la paire $π$ se reporte sur l'oxygène. L'oxygène du méthanol, trivalent, est un ion oxonium.
L'oxonium perd un proton: c'est l'hémiacétal.
Un doublet du groupe $OH$ capte un proton: $O H_{2}^{+}$ , excellent groupe partant (comme pour les alcools activés du chapitre 6).
L'eau part avec la paire de la liaison $C - O$ , et un doublet de l'oxygène du groupe méthoxy forme une double liaison $C = O^{+}$ : c'est un , carbocation stabilisé par l'oxygène voisin.

L'étape 5 est une substitution de type SN1 (chapitre 6), facile parce que l'ion oxocarbénium a une forme limite où chaque atome a son octet. Et aucune base n'y suffit: en milieu basique, un hémiacétal ne devient jamais acétal, faute de pouvoir changer $H O^{-}$ en eau. Former un acétal exige un acide; le détruire aussi.

Déplacer l'équilibre

L'équilibre est souvent défavorable pour les cétones. On emploie l'alcool en excès et l'on élimine l'eau à mesure: au reflux du toluène, un piège de Dean–Stark recueille l'eau qui distille avec le solvant. Inversement, un excès d'eau en milieu acide hydrolyse l'acétal par le même mécanisme parcouru à l'envers.

Un diol comme l'éthane-1,2-diol forme bien plus facilement un acétal cyclique. La raison est entropique (Chimie générale, chapitre 9): avec le méthanol, trois molécules en donnent deux et $Δ S^{\circ} < 0$ ; avec le diol, deux en donnent deux, et la seconde addition, intramoléculaire, est rapide.

Les acétals, groupes protecteurs

Un acétal n'a plus de liaison $π$ : hydrures, organomagnésiens et bases l'ignorent, et seul l'acide aqueux le rouvre. C'est l'outil idéal pour masquer un carbonyle.

Exemple type: réduire un ester en présence d'une cétone. $LiAl H_{4}$ , seul hydrure courant qui réduit l'ester, réduit aussi la cétone; on protège donc la cétone en dioxolane (exemple 10.1), on réduit, puis on hydrolyse l'acétal. Le problème guidé du chapitre en fait le compte. Un alcool se protège de même en acétal: avec le dihydropyrane en catalyse acide, il forme un éther de tétrahydropyranyle (THP), inerte vis-à-vis des bases et des organomagnésiens. Chaque protection coûte deux étapes, leurs rendements et leurs déchets (chapitre 5): la chimie verte cherche à s'en passer.

Les hémiacétals cycliques: le cas des sucres

Quand une même molécule porte un carbonyle et un $OH$ capables de fermer un cycle à cinq ou six chaînons, l'hémiacétal cyclique est souvent plus stable que la forme ouverte, pour les raisons d'entropie et de proximité vues plus haut. C'est le cas des sucres. Dans l'eau, le $OH$ du carbone 5 du glucose ( $C_{6} H_{12} O_{6}$ , $M = 180, 16 g mo l^{- 1}$ ) attaque le carbonyle du carbone 1, et seule une très faible fraction reste ouverte. L'attaque sur l'une ou l'autre face crée un nouveau stéréocentre: les anomères α et β, que développe le chapitre 15. Retenez dès maintenant que la du saccharose, de l'amidon ou de la cellulose est un : elle s'hydrolyse en milieu acide, pas en milieu basique.

Question 10.2

Remettez dans l'ordre les étapes de la formation d'un acétal à partir d'une cétone et d'un alcool en catalyse acide.

Glissez les éléments pour les mettre dans le bon ordre

Perte d'un proton: formation de l'acétal

Addition d'une seconde molécule d'alcool

Protonation du groupe

OH

de l'hémiacétal

Protonation de l'oxygène du carbonyle

Perte d'un proton: formation de l'hémiacétal

Départ d'une molécule d'eau: ion oxocarbénium

Addition de l'alcool sur le carbone du carbonyle protoné

Imines, énamines et dérivés azotés

Formation d'une imine

Une amine primaire s'additionne sur un carbonyle et donne un hémiaminal, qui perd une molécule d'eau: on obtient une imine.

Le mécanisme compte cinq étapes réversibles (figure 10.3, propanone et méthylamine):

le doublet de l'azote attaque le carbone, la paire $π$ se reporte sur l'oxygène: zwitterion ( $O^{-}$ , $N^{+}$ );
un proton passe de l'azote à l'oxygène par l'intermédiaire du solvant: hémiaminal neutre;
un doublet du $OH$ capte un proton: $O H_{2}^{+}$ ;
l'eau part, et le doublet de l'azote forme la liaison : , mieux stabilisé que l'oxocarbénium car l'azote cède plus volontiers son doublet;

L'influence du pH

La formation d'une imine est plus rapide en milieu modérément acide qu'en milieu fortement acide ou neutre. L'étape 4 exige un $OH$ protoné (étape 3): sans acide, $H O^{-}$ ne part pas. Mais l'étape 1 exige une amine libre, et le $p K_{a}$ d'un ion alkylammonium est voisin de $10, 6$ (chapitre 2): à pH 1, l'amine est entièrement protonée et n'a plus de doublet. La vitesse passe donc par un maximum en fonction du pH. L'imine est hydrolysée en milieu acide aqueux par le chemin inverse; on peut aussi la réduire sur place en amine par un hydrure doux qui réduit l'iminium plus vite que le carbonyle: c'est l'amination réductrice annoncée au chapitre 9.

Énamines

Avec une amine secondaire, les étapes 1 à 4 donnent un iminium $R_{2} C = N^{+} R_{2}^{'}$ qui n'a plus d'hydrogène sur l'azote. Il perd alors un proton du carbone en α: la paire $C - H$ forme une liaison $C = C$ et la paire de $C = N^{+}$ revient sur l'azote. C'est une : avec la propanone et la diméthylamine, . Son carbone terminal est nucléophile, ce que le chapitre 12 exploite; l'aldolase de la glycolyse active son substrat de cette façon.

Oximes, hydrazones et le test à la 2,4-DNPH

L'hydroxylamine $N H_{2} OH$ donne une oxime $R_{2} C = NOH$ , les hydrazines des hydrazones $R_{2} C = NNH R^{'}$ , plus stables que les imines simples parce que l'atome voisin de l'azote délocalise la liaison . L'oxime de la cyclohexanone mène au caprolactame et au nylon-6 (chapitre 12, réarrangement de Beckmann).

La 2,4-dinitrophénylhydrazine (2,4-DNPH) donne avec un aldéhyde ou une cétone un précipité de 2,4-dinitrophénylhydrazone, jaune à rouge orangé (rouge en général pour un carbonyle conjugué). Le test est négatif pour les alcools, les esters et les acides, dont le carbonyle est peu électrophile (chapitre 11). Avant la spectroscopie, on identifiait le carbonylé par le point de fusion de ce dérivé; le test reste une réponse rapide à la question «y a-t-il un aldéhyde ou une cétone?».

Bases de Schiff du vivant

Le phosphate de pyridoxal. La vitamine B6 devient dans l'organisme le phosphate de pyridoxal (PLP), un aldéhyde fixé à son enzyme par une imine avec une lysine: l'aldimine interne de la figure 10.3. L'acide aminé substrat prend la place de la lysine par transimination (addition de son $N H_{2}$ sur l'imine, puis départ de la lysine) et forme l'aldimine externe; le cycle de pyridine, attracteur, accueille alors les électrons des liaisons qui se rompent autour du carbone α. C'est ainsi qu'opèrent les transaminases et les décarboxylases d'acides aminés, que détaillera le cours de «Biochimie».

Le rétinal. Dans la rhodopsine de la rétine, le 11-cis-rétinal est lié à une lysine de l'opsine par une base de Schiff protonée. Un photon isomérise la double liaison entre les carbones 11 et 12 de cis en trans; la protéine change de forme et déclenche le signal nerveux, puis l'imine est hydrolysée et le rétinal recyclé.

Le formol. Le méthanal réagit avec les groupes $N H_{2}$ des protéines par la même chimie et ponte les chaînes entre elles: c'est ainsi qu'il fixe les tissus pour l'histologie, et c'est aussi la source de sa toxicité.

La ninhydrine et les empreintes digitales. Sur le papier, les laboratoires de police scientifique révèlent les empreintes latentes par la ninhydrine, qui réagit avec les acides aminés de la sueur: l'amine se condense sur le carbonyle central (imine), l'adduit perd du $C O_{2}$ et libère un aldéhyde par hydrolyse, et l'amine restée sur le squelette de la ninhydrine se condense sur une seconde molécule. Le produit conjugué, le pourpre de Ruhemann, dessine les crêtes. Hormis la décarboxylation, chaque étape relève de ce chapitre.

Question 10.3

On chauffe de la cyclohexanone avec de la pyrrolidine (une amine secondaire cyclique) en présence d'une trace d'acide, en éliminant l'eau. Quel type de produit obtient-on?

Cyanohydrines

L'ion cyanure s'additionne sur les aldéhydes et les cétones peu encombrées: on obtient une cyanohydrine $R_{2} C (OH) - C \equiv N$ . C'est le mécanisme basique de la figure 10.1 avec $N u^{-} = C N^{-}$ et $H - A = HCN$ (), qui protone l'alcoolate en régénérant : une trace de base suffit. L'addition est réversible; en milieu basique, la cyanohydrine se décompose. Elle allonge la chaîne d'un carbone, et le nitrile se transforme ensuite en acide ou en amine (chapitre 11). Sur une imine, la même addition donne un α-aminonitrile, précurseur d'acide aminé (synthèse de Strecker).

De nombreuses plantes stockent des glycosides cyanogènes: un sucre lié par une liaison glycosidique, donc un acétal, au $OH$ d'une cyanohydrine. L'amygdaline des amandes amères et des noyaux d'abricot en est l'exemple connu. Quand la plante est broyée, une enzyme hydrolyse l'acétal; la cyanohydrine libérée se décompose, par la réaction inverse de sa formation, en benzaldéhyde (l'odeur d'amande amère) et en cyanure d'hydrogène. Une défense chimique qui ne se déclenche qu'à la mastication, et une source d'intoxications que la toxicologie étudie.

Organomagnésiens et organolithiens

Un carbone nucléophile

Pour former une liaison carbone–carbone sur un carbonyle, il faut un carbone nucléophile. Le réactif de Grignard (1900) en fournit un.

La préparation inverse la polarité du carbone: électrophile dans $C H_{3} C H_{2} Br$ (chapitre 6), nucléophile dans $C H_{3} C H_{2} MgBr$ . Mais un carbanion d'alcane est la base conjuguée d'un acide de $p K_{a} \approx 50$ : il arrache le proton de l'eau (), des alcools (), des acides, des amines ( à ) et des alcynes terminaux (). Avec l'eau, la réaction est instantanée:

C H_{3} C H_{2} MgBr + H_{2} O ⟶ C H_{3} C H_{3} + Mg (OH) Br .

D'où une verrerie sèche, un éther anhydre et un substrat sans $OH$ , $NH$ ni $COOH$ .

Les alcools de chaque classe

L'organomagnésien suit le mécanisme basique de la figure 10.1 avec $N u^{-} = R^{-}$ ; le magnésium, acide de Lewis, active l'oxygène. L'alcoolate magnésien formé ne donne l'alcool qu'au traitement acide final. L'addition est irréversible, et la classe de l'alcool dépend du carbonyle:

Carbonyle	Produit après hydrolyse acide	Classe
méthanal $HCHO$	$R - C H_{2} OH$	alcool primaire
aldéhyde $R^{'} CHO$	$R - CH (OH) - R^{'}$

Un ester consomme deux équivalents et donne un alcool tertiaire à deux substituants identiques: le premier équivalent le change en cétone (substitution acyle, chapitre 11), plus réactive, sur laquelle s'additionne le second. Un époxyde est ouvert sur son carbone le moins encombré (chapitre 6, théorème 6.4).

Planifier par déconnexion

Ce tableau se lit surtout à l'envers. Face à un alcool à préparer, on se demande quelles liaisons du carbone porteur du $OH$ un organomagnésien aurait pu former: c'est la rétrosynthèse, formalisée par E. J. Corey dans les années 1960.

Réduction par les hydrures

Deux réactifs, deux tempéraments

Réduire un aldéhyde donne un alcool primaire, réduire une cétone un alcool secondaire (chapitre 9). Au laboratoire, un hydrure métallique transfère un ion $H^{-}$ de sa liaison $B - H$ ou $Al - H$ au carbone du carbonyle: c'est le mécanisme basique de la figure 10.1 avec $N u^{-} = H^{-}$ , suivi de la protonation de l'alcoolate.

Le tétrahydruroborate de sodium $NaB H_{4}$ est doux: il s'emploie dans le méthanol, l'éthanol, voire l'eau, et réduit aldéhydes et cétones, mais dans les conditions usuelles ni les esters, ni les acides, ni les amides. Chaque ion $B H_{4}^{-}$ peut délivrer quatre hydrures.
Le tétrahydruroaluminate de lithium $LiAl H_{4}$ , à liaison $Al - H$ plus polarisée, réduit en outre les esters et les acides (en alcools primaires), les amides et les nitriles (en amines, chapitres 9 et 11). Il réagit violemment avec l'eau en dégageant du dihydrogène: éther anhydre obligatoire.

Chimiosélectivité

Un réactif chimiosélectif réagit avec une fonction de préférence à une autre (chapitre 5, définition 5.6). Le 4-oxopentanoate d'éthyle, $C H_{3} COC H_{2} C H_{2} COOC H_{2} C H_{3}$ , porte une cétone et un ester. réduit la seule cétone (4-hydroxypentanoate d'éthyle); en excès réduit les deux (pentane-1,4-diol); pour réduire le seul ester, il faut protéger la cétone. Trois produits différents, pas trois variantes d'une recette.

Le vivant emploie un autre donneur d'hydrure, le NADH (chapitre 9): l'alcool déshydrogénase, qui oxyde l'éthanol en éthanal avec le $NA D^{+}$ , catalyse aussi la réduction de l'éthanal par le NADH, le cycle de nicotinamide transférant l'hydrure comme le fait $B H_{4}^{-}$ .

Question 10.4

On traite le 4-oxopentanoate d'éthyle, $C H_{3} COC H_{2} C H_{2} COOC H_{2} C H_{3}$ , par un équivalent de $NaB H_{4}$ dans l'éthanol à 0 °C, puis on neutralise. Quel est le produit principal?

Les faces Re et Si et le produit racémique

La butanone est achirale, mais l'addition d'un hydrure sur son carbone 2 crée un stéréocentre: le butan-2-ol porte $OH$ , $C_{2} H_{5}$ , $C H_{3}$ et $H$ . Ce carbone trigonal est prochiral et ses deux faces sont énantiotopes (chapitre 4, définition 4.8 et section «Les faces Re et Si»). On les nomme par les règles CIP: vu depuis une face, si la séquence $O > C_{2} H_{5} > C H_{3}$ tourne dans le sens horaire, c'est la face ; sinon, la face .

Justification. Les états de transition des deux attaques sont images l'un de l'autre dans un miroir. Dans un environnement achiral, deux structures énantiomères ont la même énergie: mêmes $Δ G^{‡}$ , donc mêmes constantes de vitesse (relation d'Eyring, chapitre 5, théorème 5.1), et les deux énantiomères se forment à parts égales. Un stéréocentre préexistant ou un environnement chiral rend les deux états de transition diastéréoisomères, d'énergies différentes: c'est le principe de toute synthèse asymétrique et de la sélectivité des enzymes.

La réaction de Wittig

La réaction de Wittig (prix Nobel 1979) forme une double liaison carbone–carbone exactement à la place du $C = O$ . Le réactif est un ylure de phosphore, $P h_{3} P^{+} - C H_{2}^{-} ⟷ P h_{3} P = C H_{2}$ ( = phényle), préparé en deux temps: la triphénylphosphine déplace l'halogène d'un halogénoalcane par une SN2 (chapitre 6) et forme un sel de phosphonium , dont une base très forte (le butyllithium) arrache un proton du méthyle.

Le carbone négatif de l'ylure attaque le carbonyle; l'oxygène se lie au phosphore et ferme un cycle à quatre chaînons, l'oxaphosphétane, qui se fragmente aussitôt en alcène et en oxyde de triphénylphosphine $P h_{3} P = O$ . La force motrice est la très forte liaison phosphore–oxygène. Avec la cyclohexanone:

C_{6} H_{10} O + P h_{3} P = C H_{2} ⟶ C_{6} H_{10} = C H_{2} + P h_{3} P = O .

L'intérêt est la régiospécificité. La voie « $C H_{3} MgBr$ puis déshydratation acide» passe par le 1-méthylcyclohexanol, dont l'élimination E1 donne surtout le 1-méthylcyclohexène, l'alcène le plus substitué (règle de Zaïtsev, chapitre 6, théorème 6.3); la réaction de Wittig ne donne que le méthylènecyclohexane. Côté stéréochimie, retenez la tendance: ylures simples, alcène surtout Z; ylures stabilisés par un groupe attracteur conjugué, surtout E. L'industrie l'emploie notamment pour la vitamine A, dont les doubles liaisons conjuguées sont posées une à une. Son défaut est le poids de son déchet: pour un $C H_{2}$ introduit, on jette $278, 29 g mo l^{- 1}$ d'oxyde de triphénylphosphine.

Question 10.5

Calculez l'économie d'atomes de la réaction de Wittig $C_{6} H_{10} O + P h_{3} P = C H_{2} ⟶ C_{7} H_{12} + P h_{3} PO$ (cyclohexanone en méthylènecyclohexane), en %. Masses molaires: cyclohexanone $98, 15$ ; ylure $C_{19} H_{17} P$ $276, 32$ (avec $M (P) = 30, 97$ , Chimie générale, annexe B); méthylènecyclohexane $96, 17 g mo l^{- 1}$ .

Oxydation des aldéhydes: tests et dismutation

Une cétone ne s'oxyde qu'en rompant une liaison carbone–carbone; un aldéhyde s'oxyde facilement en acide carboxylique (chapitre 9). Deux tests classiques l'exploitent, avec des oxydants doux en milieu basique.

Le test de Tollens. L'ion diamminoargent(I) est réduit en argent, qui se dépose en miroir sur la paroi, et l'aldéhyde est oxydé en carboxylate. Pour l'éthanal:

C H_{3} CHO + 2 [Ag (N H_{3})_{2}]^{+} + 3 H O^{-} ⟶ C H_{3} CO O^{-} + 2 Ag + 4 N H_{3} + 2 H_{2} O,

équilibrée en atomes et en charges ( $+ 2 - 3 = - 1$ de chaque côté).

Le test de Fehling. Les ions cuivre(II), complexés par le tartrate en milieu basique (solution bleue), sont réduits en oxyde de cuivre(I), précipité rouge brique:

C H_{3} CHO + 2 C u^{2 +} + 5 H O^{-} ⟶ C H_{3} CO O^{-} + C u_{2} O + 3 H_{2} O .

Les cétones sont négatives aux deux tests; les aldéhydes aromatiques réduisent le réactif de Tollens mais, en règle générale, pas la liqueur de Fehling. Ces tests servent surtout à reconnaître les sucres réducteurs: le glucose, dont la forme ouverte est un aldéhyde, est positif; le saccharose, dont les deux carbones anomères sont engagés dans l'acétal, ne l'est pas (chapitre 15).

La réaction de Cannizzaro. Un aldéhyde sans hydrogène en α (méthanal, benzaldéhyde), en milieu basique concentré, se dismute en carboxylate et en alcool:

2 C_{6} H_{5} CHO + H O^{-} ⟶ C_{6} H_{5} C H_{2} OH + C_{6} H_{5} CO O^{-} .

L'hydroxyde s'additionne sur un aldéhyde; l'adduit tétraédrique, en reformant sa liaison $C = O$ , transfère un hydrure au carbone d'un second aldéhyde. C'est une oxydoréduction entre deux carbonylés, l'adduit jouant le rôle de $B H_{4}^{-}$ . Avec un hydrogène en α, la base formerait un énolate, et l'aldolisation du chapitre 12 l'emporterait.

Planifier une synthèse

Le rendement global

Démonstration. Par définition du rendement de l'étape $k$ , $n_{k} = y_{k} n_{k - 1}$ , puisque $n_{k - 1}$ moles de substrat donneraient au mieux moles de produit. Par récurrence, , et si tous les valent .

Linéaire ou convergente

Le théorème 10.3 est impitoyable: neuf étapes à 90 % rendent $0, 9 0^{9} = 38, 7 %$ . Dans une synthèse convergente, on prépare séparément deux fragments de la cible, puis on les couple. Le nombre total d'étapes ne change pas, mais la plus longue séquence raccourcit: avec deux branches de quatre étapes et un couplage, elle n'en compte que cinq, et le rendement global, compté depuis le départ de chaque branche, vaut $0, 9 0^{5} = 59, 0 %$ .

L'explorateur fait ce calcul pour toute longueur et tout rendement par étape. Le modèle est simple et il faut le dire: même rendement à chaque étape, couplage 1:1. En pratique, le couplage est souvent l'étape la plus difficile, et l'on engage en excès le fragment le plus accessible; mais la conclusion qualitative tient: plus la synthèse est longue, plus la convergence paie.

Explorateur 10.1 · Synthèse linéaire ou convergente

Une cible demande $n$ étapes, chacune de rendement $y$ . Le plan linéaire les enchaîne toutes; le plan convergent prépare deux fragments en parallèle, puis les couple en une dernière étape: même nombre total d'étapes, mais la plus longue séquence n'en compte plus qu'environ la moitié. L'aire de chaque disque est proportionnelle à la quantité de matière restante par mole de départ (modèle: même rendement à chaque étape, couplage 1:1). Allongez la synthèse ou baissez $y$ : l'écart entre les deux plans se creuse; à $y = 100 %$ , il disparaît.

Nombre d'étapes n9

Rendement par étape y90%

Rendement global, plan linéaire

38,7 %

Rendement global, plan convergent

59,0 %

Écart (points de pourcentage)

20,3

Plus longue séquence linéaire

9 étapes contre 5

Le rendement n'est pas tout: un plan à 38,7 % exige $1/0, 387 = 2, 58$ moles de produit de départ par mole de cible, plus les solvants et réactifs de chaque étape. Le facteur $E$ et la PMI du chapitre 5 (définition 5.7) en tiennent le compte, et c'est pourquoi une protection évitée ou une étape gagnée valent, dans l'industrie pharmaceutique, autant en francs qu'en déchets.

Synthèse

Le carbonyle est plan et polarisé; le nucléophile approche le carbone par une face, sous un angle d'environ 107°. Vis-à-vis d'un même nucléophile, $HCHO >$ aldéhydes $>$ cétones (théorème 10.1); le méthanal est presque entièrement hydraté dans l'eau, la propanone à peine.
L'addition se fait en milieu basique (attaque, alcoolate, protonation) ou en catalyse acide (protonation, attaque, perte d'un proton). Elle est réversible si l'acide conjugué du nucléophile a un $p K_{a}$ modeste ( $H_{2} O$ , $ROH$ , amines, $HCN$ à ), irréversible pour les hydrures et les carbanions (acides conjugués extrêmement faibles: , alcanes ).

Série d'exercices du chapitre 10Exercice 1 sur 5

Question 10.6

Quel réactif, suivi d'une hydrolyse acide, transforme la propanone en 2-méthylpropan-2-ol?

Exercices

Vous pouvez afficher le corrigé directement sous chaque énoncé après avoir cherché la solution.

Exercice 10.1 · Nommer et classer

Nommez: (a) $C H_{3} C H_{2} CHO$ ; (b) $(C H_{3})_{2} CHCHO$ ; (c) ; (d) .

Exercice 10.2 · Les produits d'addition du butanal

Donnez le produit principal de la réaction du butanal, $C H_{3} C H_{2} C H_{2} CHO$ , avec: (a) $C H_{3} OH$ en excès, catalyse acide, élimination de l'eau; (b) , acide faible; (c) avec une trace de ; (d) puis eau; (e) puis ; (f) . Dites chaque fois si le produit est chiral et sous quelle forme on l'obtient.

Exercice 10.3 · Le mécanisme de formation d'une oxime

La cyclohexanone réagit avec l'hydroxylamine $N H_{2} OH$ en solution tamponnée faiblement acide et donne son oxime.

Écrivez le mécanisme complet, avec flèches courbes et charges formelles.
Quel atome de l'hydroxylamine attaque le carbonyle?
Pourquoi la réaction est-elle lente à pH 1, et lente aussi en milieu neutre ou basique?

Solution

Cinq étapes réversibles, comme pour l'imine de la figure 10.3: (i) le doublet de l'azote attaque le carbone, la paire $π$ se reporte sur l'oxygène (zwitterion $O^{-}$ /); (ii) transfert d'un proton de l'azote à l'oxygène par le solvant (hémiaminal, porteur de et de ); (iii) protonation du en ; (iv) départ d'eau, le doublet de l'azote formant ; (v) perte du proton de l'azote: oxime .

Exercice 10.4 · Planifier avec un organomagnésien

On veut préparer le 2-phénylbutan-2-ol, $C_{6} H_{5} - C (OH) (C H_{3}) - C H_{2} C H_{3}$ .

Exercice 10.5 · Un inconnu en

C_{4} H_{8} O

, puis trois synthèses

Un liquide X, $C_{4} H_{8} O$ , présente en infrarouge une bande intense à , aucune bande large entre et et rien vers ni . Il donne un précipité jaune avec la 2,4-DNPH et ne réagit pas avec le réactif de Tollens. Son spectre de masse montre 72 et un pic de base à 43.

Références

Clayden, J., Greeves, N. & Warren, S., Chimie organique, De Boeck (trad. de Organic Chemistry, 2ᵉ éd., OUP) — addition nucléophile, acétals, imines, organométalliques, rétrosynthèse.
Vollhardt, K. P. C. & Schore, N. E., Traité de chimie organique, De Boeck — aldéhydes et cétones, réaction de Wittig, tests caractéristiques.
McMurry, J., Chimie organique — les grands principes (avec E. Simanek), Dunod — réactivité du carbonyle, hydrures et organomagnésiens.
Arnaud, P., Jamart, B., Bodiguel, J. & Brosse, N., Chimie organique — les cours de Paul Arnaud, Dunod — nomenclature et réactions des carbonylés.
Nelson, D. L. & Cox, M. M., Lehninger — Principes de biochimie, De Boeck/Flammarion — phosphate de pyridoxal, rétinal, sucres cycliques.
IUPAC, Nomenclature of Organic Chemistry — IUPAC Recommendations and Preferred Names 2013 («Livre bleu») — nomenclature des aldéhydes et des cétones.