Aromaticité et substitution électrophile aromatique · Chimie organique

Objectifs du chapitre

À la fin de ce chapitre, vous serez capable de:

mesurer la stabilité particulière du benzène à partir des enthalpies d'hydrogénation (énergie de résonance de $150, 7 kJ mo l^{- 1}$ ) et expliquer pourquoi il subit des substitutions plutôt que des additions;
appliquer la règle de Hückel, à l'aide du cercle de Frost, pour classer un cycle, un ion ou un hétérocycle comme aromatique, antiaromatique ou non aromatique, et dire quel doublet d'un azote appartient au système $π$ ;
écrire le mécanisme de la substitution électrophile aromatique avec son complexe $σ$ , et former l'électrophile de l'halogénation, de la nitration, de la sulfonation et des réactions de Friedel–Crafts, en connaissant leurs limites;
prévoir l'effet d'un substituant — activant ou désactivant, orienteur ortho/para ou méta — en raisonnant sur les formes limites du complexe $σ$ , et choisir l'ordre des étapes d'une synthèse;
relier l'acidité des phénols et la basicité des anilines à la délocalisation dans le cycle, et chiffrer leur ionisation à un pH donné;
reconnaître une substitution nucléophile aromatique (complexe de Meisenheimer) et les réactions de la chaîne latérale, et situer les cycles aromatiques dans les médicaments et l'activation métabolique des HAP.

Le benzène, une stabilité à expliquer

Six carbones, six hydrogènes, aucune réaction d'alcène

Le benzène, $C_{6} H_{6}$ , a un degré d'insaturation $I = 4$ (chapitre 1): un cycle et trois doubles liaisons, selon la formule de Kekulé (1865). Or il ne se comporte pas comme un triène. Un alcène décolore le dibrome en quelques secondes par addition (chapitre 7); le benzène le laisse intact, ne s'oxyde pas à froid par le permanganate et ne s'hydrogène que sous pression, sur catalyseur. Forcé à réagir avec le dibrome en présence d'un acide de Lewis ( $FeB r_{3}$ ), il donne le bromobenzène, : un hydrogène a été , le cycle est intact.

La géométrie confirme que la formule de Kekulé est incomplète. Le benzène est plan, ses six carbones sont $s p^{2}$ , et ses six liaisons carbone–carbone ont la même longueur, $139, 7 pm$ (NIST, CCCBDB), entre la simple ( $154 pm$ ) et la double ( $134 pm$ ) de Chimie générale, chapitre 6. Il n'y a pas «deux benzènes» qui s'échangeraient, mais une seule molécule dont les deux formules de Kekulé sont des formes limites de résonance (chapitre 2, définition 2.2): l'hybride porte six électrons $π$ répartis sur tout le cycle, ce qu'on dessine souvent par un cercle inscrit.

L'énergie de résonance, mesurée par l'hydrogénation

Chimie générale, exemple 5.5, a estimé la stabilité supplémentaire du benzène avec des valeurs arrondies, «environ 150 kJ·mol⁻¹». Reprenons le calcul avec les valeurs du cours. L'idée est une comparaison: si les doubles liaisons étaient indépendantes, chacune libérerait à l'hydrogénation autant de chaleur que celle du cyclohexène; tout écart à cette additivité mesure une interaction entre elles.

La figure 8.1 se lit aussi par la loi de Hess (Chimie générale, chapitre 8): hydrogéner le benzène une seule fois, jusqu'au cyclohexa-1,3-diène, est l'étape qui détruit l'aromaticité, la plus difficile de toutes — on n'isole jamais le diène lors de l'hydrogénation du benzène. Calculez-en l'enthalpie.

Question 8.1

À partir des enthalpies d'hydrogénation du benzène ( $- 208, 4$ ) et du cyclohexa-1,3-diène ( $- 231, 8 kJ mo l^{- 1}$ ), calculez l'enthalpie de la réaction $C_{6} H_{6} + H_{2} ⟶ C_{6} H_{8}$ (benzène → cyclohexa-1,3-diène), en $kJ mo l^{- 1}$ .

Orbitales moléculaires et règle de Hückel

Six orbitales $p$ , six orbitales moléculaires

Chacun des six carbones $s p^{2}$ du benzène porte une orbitale $p$ perpendiculaire au plan du cycle, et ces six orbitales se recouvrent latéralement, chacune avec ses deux voisines (définition 6.4 de Chimie générale pour la liaison $π$ ). Leur combinaison linéaire (définition 6.6 de Chimie générale) donne six orbitales moléculaires $π$ étendues sur tout le cycle: la plus basse sans plan nodal perpendiculaire au cycle, puis deux orbitales dégénérées (de même énergie) à un plan nodal, deux à deux plans nodaux, et la plus haute à trois.

Le modèle le plus simple qui chiffre ces niveaux est celui de Hückel (1931). Il ne traite que les électrons $π$ , suppose le cycle plan et les liaisons équivalentes, et n'emploie que deux paramètres: $α$ , l'énergie d'un électron dans une orbitale $p$ isolée, et $β$ , l'intégrale de résonance entre deux orbitales voisines, négative. Pour un cycle de $m$ atomes:

E_{k} = α + 2 β cos \frac{2 π k}{m}, k = 0, 1, \dots, m - 1. (8.2)

Pour le benzène ( $m = 6$ ): $α + 2 β$ (une orbitale), $α + β$ (deux), $α - β$ (deux), $α - 2 β$ (une). Les six électrons $π$ remplissent exactement les trois orbitales liantes: l'énergie totale vaut . Trois liaisons isolées, comme trois éthènes, donneraient . L'écart, , est l'énergie de délocalisation de Hückel, la version «modèle» de l'énergie de résonance de l'exemple 8.1; c'est la mesure qui fixe l'ordre de grandeur de .

Le cercle de Frost

La relation (8.2) a une lecture géométrique (Frost et Musulin, 1953). Inscrivez dans un cercle de rayon $2∣ β ∣$ , centré sur $α$ , un polygone régulier à $m$ côtés, pointe en bas: les hauteurs de ses sommets sont les niveaux $E_{k}$ . Le sommet du bas est l'orbitale la plus liante; les suivants vont par paires, d'où les niveaux dégénérés. Sous le centre, les niveaux sont liants; au-dessus, antiliants.

Le cercle rend évident ce qui distingue les nombres d'électrons. Il y a toujours un niveau seul en bas, puis des paires: pour remplir des couches complètes, il faut $2$ , puis $2 + 4 = 6$ , puis $10$ électrons — la suite $4 n + 2$ . Avec $4 n$ électrons, la dernière paire dégénérée ne reçoit que deux électrons, un par orbitale (règle de Hund): deux électrons célibataires dans des niveaux hauts, situation très défavorable.

Justification. La règle se déduit du cercle de Frost: $4 n + 2$ électrons ferment une couche, $4 n$ laissent une paire dégénérée à moitié remplie. C'est donc un résultat du modèle de Hückel, qui hérite de ses hypothèses (cycle plan, liaisons équivalentes, électrons $π$ seuls), confirmé par l'expérience pour les monocycles. Pour les polycycles (naphtalène, purine), on l'applique en comptant les électrons $π$ du pourtour: extension commode, pas conséquence rigoureuse.

L'exemple de l'antiaromaticité est le cyclobutadiène, $C_{4} H_{4}$ : quatre électrons $π$ , dont deux occupent, un par un, la paire non liante à l'énergie $α$ . On ne l'observe qu'emprisonné dans une matrice de gaz rare à très basse température, sous une forme rectangulaire qui atténue la délocalisation défavorable. Le cyclooctatétraène, $C_{8} H_{8}$ , à huit électrons , y échappe autrement: plié en «baignoire», il a des doubles liaisons alternées qui ne se recouvrent presque plus. Il est et additionne le dibrome comme un alcène. La règle ne dit pas qu'un cycle à électrons antiaromatique, mais qu'il le s'il restait plan; une molécule qui peut se plier le fait.

Les ions aromatiques

Le compte des électrons, et non celui des carbones, décide. Le cyclopenta-1,3-diène, $C_{5} H_{6}$ , n'est pas aromatique: son $C H_{2}$ est $s p^{3}$ . Arrachez-lui un proton de ce carbone: l'anion cyclopentadiényle $C_{5} H_{5}^{-}$ a cinq carbones et six électrons — quatre des doubles liaisons, deux du doublet du carbanion, logé dans une orbitale . Il est aromatique, et cela se lit dans l'acidité: le du cyclopentadiène est de l'ordre de 15 à 16 dans l'eau (valeur approchée, McMurry; 18,0 dans le DMSO selon Bordwell), proche de celui de l'éthanol, alors qu'une liaison d'alcane est vers 50 (table du chapitre 2). Un facteur de l'ordre de sur la constante d'acidité: seule l'aromaticité de la base conjuguée peut le produire.

À l'inverse, le cation tropylium $C_{7} H_{7}^{+}$ a sept carbones $s p^{2}$ et six électrons $π$ : il est aromatique, au point que son bromure est un sel ionique soluble dans l'eau. Le cation cyclopentadiényle (quatre électrons) et l'anion cycloheptatriényle (huit) seraient antiaromatiques s'ils restaient plans, et sont très difficiles à former. L'explorateur 8.1 vérifie chacun de ces cas sur le cercle de Frost.

Explorateur 8.1 · Cercle de Frost

Le modèle de Hückel ne retient que les électrons $π$ d'un cycle plan de $m$ carbones $s p^{2}$ : ses niveaux valent $E_{k} = α + 2 β cos (2 π k / m)$ , avec $β < 0$ , et se lisent comme les hauteurs des sommets d'un polygone inscrit, pointe en bas, dans un cercle de rayon $2∣ β ∣$ . Choisissez la taille du cycle et sa charge: les électrons $π$ ( $m$ moins la charge) remplissent les niveaux par le bas, un par niveau dégénéré avant de s'apparier. Observez que chaque nombre $4 n + 2$ ferme exactement une couche, et que chaque nombre $4 n$ laisse deux électrons célibataires.

Taille du cycle m6

Charge du cycle0

Espèce

C_{6} H_{6}

— benzène

Électrons π

Énergie π

6 α + 8 β

Délocalisation (par rapport aux liaisons π isolées)

2 β

Électrons célibataires

Verdict de Hückel

aromatique (

4 n + 2

électrons π, couche fermée)

Quelques réglages à essayer. Avec $m = 3$ et une charge $+ 1$ , deux électrons remplissent $α + 2 β$ : le cation cyclopropényle est l'aromatique le plus petit ( $n = 0$ ). Avec $m = 4$ et une charge nulle: deux électrons célibataires au niveau $α$ , une délocalisation nulle. Avec $m = 8$ , passez de à : les deux électrons ajoutés complètent la paire non liante, et le dianion du cyclooctatétraène, à dix électrons , est effectivement plan et aromatique. L'explorateur est un : il ne sait pas qu'une molécule peut se plier, d'où la mention particulière du cyclooctatétraène.

Question 8.2

Lesquelles de ces espèces sont aromatiques selon la règle de Hückel? (Plusieurs réponses.)

Plusieurs réponses possibles

Les hétérocycles aromatiques

Pyridine et pyrrole: deux azotes, deux rôles

Remplaçons un $CH$ du benzène par un azote: c'est la pyridine, $C_{5} H_{5} N$ . L'azote $s p^{2}$ engage un électron dans le système $π$ , comme le carbone qu'il remplace. Son doublet non liant est dans une orbitale $s p^{2}$ , , hors du système : il est disponible pour un proton, et la pyridine est une base (). Elle l'est moins qu'une amine aliphatique (, un facteur sur la constante), parce qu'un doublet , à 33 % de caractère , est tenu plus près du noyau qu'un doublet — l'argument d'hybridation du chapitre 2.

Dans le pyrrole, $C_{4} H_{4} NH$ , les quatre carbones $s p^{2}$ n'apportent que quatre électrons $π$ : pour atteindre six, le doublet de l'azote doit occuper l'orbitale $p$ . Le pyrrole est aromatique, mais ce doublet n'est plus disponible: protoner l'azote détruirait le sextet. Le pyrrole n'est pas basique au sens d'une amine; en milieu très acide, il se protone sur un carbone. Même raisonnement pour le furane (O) et le thiophène (S): un doublet de l'hétéroatome complète le sextet, l'autre reste dans le plan.

L'imidazole et l'histidine

L'imidazole réunit les deux types d'azote dans un cycle à cinq atomes (figure 8.2). Son $N - H$ est «de type pyrrole»: son doublet appartient au sextet. L'autre azote est «de type pyridine»: son doublet est dans le plan, et c'est lui qui se protone. L'ion imidazolium a un $p K_{a}$ voisin de $7, 0$ , et le cation obtenu est particulièrement stable parce que sa charge est délocalisée sur les deux azotes, devenus équivalents. Un $p K_{a}$ voisin du pH physiologique est rare et précieux: la chaîne latérale de l'histidine, un imidazole ( $p K_{a} = 6, 00$ , Lehninger), est à la fois un donneur et un accepteur de proton dans les sites actifs des enzymes. Le chapitre 15 y reviendra avec la charge des acides aminés.

Question 8.3

Lorsque l'imidazole est protoné, sur quel atome le proton se fixe-t-il, et pourquoi?

Purines, pyrimidines et bases azotées

La pyrimidine est une pyridine à deux azotes en position 1,3; la purine associe une pyrimidine et un imidazole partageant une liaison, soit neuf atomes et dix électrons $π$ ( $4 n + 2$ avec $n = 2$ , en comptant le pourtour). Les bases des acides nucléiques en dérivent: cytosine, thymine et uracile sont des pyrimidines, adénine et guanine des purines. Leur caractère aromatique les rend planes, ce qui leur permet de s'empiler dans la double hélice, et la position de leurs azotes «de type pyridine» (accepteurs de liaison hydrogène) et de leurs $N - H$ (donneurs) décide des appariements A–T et G–C que le chapitre 15 détaille. Beaucoup de médicaments contiennent aussi un hétérocycle azoté: la nicotine porte un noyau pyridine, la caféine un squelette purine.

Nommer les dérivés du benzène

Le benzène substitué se nomme comme un hydrocarbure parent: chlorobenzène, nitrobenzène, éthylbenzène. Plusieurs noms usuels sont retenus par l'IUPAC et servent de parents à leur tour: toluène (méthylbenzène), phénol (hydroxybenzène), aniline (benzénamine), anisole (méthoxybenzène), acide benzoïque, benzaldéhyde, styrène (éthénylbenzène). Le groupe $C_{6} H_{5} -$ s'appelle phényle (Ph), et le groupe $C_{6} H_{5} C H_{2} -$ ; un carbone directement lié au cycle est dit .

Ainsi, le m-nitrotoluène se nomme 1-méthyl-3-nitrobenzène (le méthyle, cité le premier, reçoit le locant 1); le paracétamol, N-(4-hydroxyphényl)éthanamide, est un dérivé para-disubstitué du benzène, et l'aspirine, acide 2-(acétyloxy)benzoïque, un dérivé ortho. Les hydrocarbures aromatiques polycycliques (HAP), formés de cycles accolés, gardent leurs noms usuels: naphtalène (deux cycles), anthracène et phénanthrène (trois), benzo[a]pyrène (cinq).

La substitution électrophile aromatique

Le mécanisme en deux étapes

Riche de six électrons $π$ , le benzène réagit avec des électrophiles (chapitre 5), mais avec des électrophiles forts seulement, parce que l'attaque coûte l'aromaticité. Le mécanisme, commun à toute cette section, compte deux étapes.

Étape 1 (lente). Deux électrons $π$ du cycle — une liaison $π$ d'une formule de Kekulé — attaquent l'électrophile $E^{+}$ (première flèche courbe de la figure 8.3). La liaison $C - E$ se forme sur un carbone; son voisin devient un carbocation. Ce complexe $σ$ n'est plus aromatique, mais la charge s'y délocalise sur trois carbones (deuxième ligne de la figure): chaque flèche courbe déplace un doublet $π$ vers le carbocation voisin, et la charge passe en ortho, en para, puis à l'autre ortho du carbone attaqué. Cette étape détruit l'aromaticité: elle franchit la barrière la plus haute et détermine la vitesse.

Étape 2 (rapide). Une base $B$ ( $HS O_{4}^{-}$ ou $FeB r_{4}^{-}$ selon la réaction) arrache le proton du carbone $s p^{3}$ ; les électrons de la liaison $C - H$ reforment la liaison avec le carbone cationique, et l'aromaticité revient. a pris la place de .

Pourquoi pas une addition, comme pour un alcène (chapitre 7)? Le complexe $σ$ pourrait capter un nucléophile sur son carbocation; le produit serait un cyclohexadiène, et l'on perdrait définitivement environ $150 kJ mo l^{- 1}$ d'énergie de résonance. Perdre un proton les rend: la substitution est favorable, l'addition ne l'est pas. Le profil a les deux bosses du chapitre 5, avec le complexe $σ$ pour intermédiaire, et le postulat de Hammond permet de raisonner sur le premier état de transition, proche en énergie du complexe $σ$ , comme sur le complexe lui-même. C'est ce qui justifiera, à la section suivante, de comparer les complexes $σ$ pour prévoir les vitesses.

Halogénation

Le dibrome seul est un électrophile trop faible pour le benzène. Un acide de Lewis, $FeB r_{3}$ (ou le fer, qui le forme avec $B r_{2}$ ), accepte un doublet d'un des bromes et polarise la liaison $Br - Br$ : le complexe $Br - Br - FeB r_{3}$ se comporte comme une source de . Le cycle attaque le brome terminal, part, puis sert de base à l'étape 2 et régénère et :

C_{6} H_{6} + B r_{2} FeB r_{3} C_{6} H_{5} Br + HBr .

La chloration se fait de même avec $C l_{2}$ et $AlC l_{3}$ ou $FeC l_{3}$ . Le fluor réagit de façon trop violente pour être utile, et le diiode trop peu: l'iodation demande un oxydant qui forme un électrophile iodé plus fort.

Nitration

Le mélange d'acide nitrique et d'acide sulfurique concentrés produit l'ion nitronium: l'acide sulfurique, plus fort, protone l'acide nitrique, qui perd une molécule d'eau,

HN O_{3} + 2 H_{2} S O_{4} ⇌ N O_{2}^{+} + H_{3} O^{+} + 2 HS O_{4}^{-} .

L'ion $N O_{2}^{+}$ , linéaire, est l'électrophile; le benzène donne le nitrobenzène. L'intérêt de la nitration en synthèse tient à ce qui suit: le groupe nitro se réduit en groupe amino ( $H_{2}$ sur palladium, ou un métal comme le fer ou l'étain en milieu acide), ce qui ouvre l'accès aux anilines et, de là, à une grande partie des colorants et des médicaments. Le chapitre 9 place cette réduction sur son échelle d'oxydation.

Sulfonation

Le trioxyde de soufre, $S O_{3}$ , en solution dans l'acide sulfurique (acide sulfurique «fumant»), est l'électrophile de la sulfonation; le produit est l'acide benzènesulfonique, $C_{6} H_{5} S O_{3} H$ , un acide fort. Particularité de cette réaction: elle est réversible. Chauffé dans l'acide sulfurique dilué, l'acide sulfonique perd son groupe $S O_{3} H$ . On peut donc installer ce groupe pour une position, faire une autre substitution ailleurs, puis l'enlever. Les sulfonamides, première classe d'antibactériens de synthèse, dérivent de ces acides.

Réactions de Friedel–Crafts

L'alkylation de Friedel–Crafts attache un groupe alkyle au cycle à partir d'un halogénoalcane et de $AlC l_{3}$ , qui arrache l'halogénure et forme un carbocation (ou un complexe qui en a le comportement). Elle a trois limites:

Les réarrangements. Le carbocation se réarrange avant d'être capté (déplacements d'hydrure et de méthyle, chapitre 6): le 1-chloropropane donne un mélange où l'isopropylbenzène est souvent majoritaire, le rapport dépendant des conditions.
La polyalkylation. Un alkyle active le cycle: le produit monoalkylé réagit plus vite que le benzène, et l'on obtient des dérivés di- et trialkylés, sauf avec un grand excès de benzène.
Les cycles désactivés. La réaction échoue sur un cycle portant un groupe fortement attracteur (nitro, carbonyle, sulfonique), et sur les anilines, dont l'azote se lie à $AlC l_{3}$ .

L'acylation de Friedel–Crafts contourne les deux premières. Un chlorure d'acyle (ou un anhydride, chapitre 11) et $AlC l_{3}$ forment l'ion acylium $R - C \equiv O^{+}$ , stabilisé par résonance, qui ne se réarrange pas. La cétone aromatique formée est désactivée: la réaction s'arrête après une substitution. Comme cette cétone se complexe à $AlC l_{3}$ , il faut un équivalent d'acide de Lewis. On réduit ensuite, si besoin, le carbonyle en $C H_{2}$ (réductions de Clemmensen ou de Wolff–Kishner, ou hydrogénation catalytique d'une cétone benzylique): acylation puis réduction est la voie fiable vers le propylbenzène.

Effets des substituants: vitesse et orientation

Activants et désactivants

Un substituant déjà présent change la vitesse de la substitution suivante et la position où elle a lieu; les deux s'expliquent par la stabilité du complexe $σ$ (Hammond).

Les substituants se rangent en quelques familles, du plus activant au plus désactivant:

Famille	Exemples	Effet dominant	Orientation
fortement activants	$- N H_{2}$ , $- NHR$ , $- OH$ , $- O^{-}$	$+ M$ fort	ortho, para
modérément activants	$- OR$ ,

La règle de lecture est dans la dernière colonne, et elle se résume ainsi.

Justification. C'est une règle empirique, mais son origine se montre qualitativement avec les formes limites du complexe $σ$ (figure 8.4). Numérotons C1 le carbone qui porte $G$ . Une attaque en ortho (C2) place la charge en C1, C3 et C5; en para (C4), en C3, C5 et C1; en méta (C3), en C2, C4 et C6. Seules les attaques ortho et para mettent la charge sur C1, et tout se joue sur cette forme limite.

Si $G$ porte un doublet adjacent au cycle ( $- OC H_{3}$ , $- OH$ , $- N H_{2}$ ), cette forme est suivie d'une quatrième forme limite où le doublet de l'hétéroatome forme une double liaison avec C1 et où chaque atome a son octet (forme oxonium ou iminium). L'attaque méta n'a pas cette forme: activation et orientation ortho/para.
Si l'atome de $G$ lié au cycle porte une charge positive ou une forte charge partielle positive ( $- N O_{2}$ , dont l'azote est formellement ; le carbone d'un carbonyle), la forme où C1 est cationique place . Tous les complexes sont déstabilisés (désactivation), mais celui de l'attaque , sans charge en C1, l'est le moins: orientation par défaut.

Exemple 8.3 · Nitration du toluène et du nitrobenzène

Toluène. Le méthyle est faiblement activant: le toluène se nitre plus vite que le benzène, et donne principalement le 1-méthyl-2-nitrobenzène (o-nitrotoluène) et le 1-méthyl-4-nitrobenzène (p-nitrotoluène), avec très peu d'isomère méta. L'attaque en C2 ou en C4 crée une forme limite où la charge est sur C1, carbone tertiaire stabilisé par le méthyle; l'attaque en C3 ne crée que des carbocations secondaires.

Nitrobenzène. Le nitro est fortement désactivant: la nitration est beaucoup plus lente que celle du benzène, exige des conditions plus dures et donne principalement le 1,3-dinitrobenzène. L'attaque en ortho ou en para crée une forme où C1, cationique, est lié à l'azote $N^{+}$ (figure 8.4); l'attaque en méta l'évite.

Conclusion qualitative. Vitesses: toluène, puis benzène, puis, loin derrière, nitrobenzène. Positions: ortho + para pour le toluène, méta pour le nitrobenzène. Les rapports d'isomères dépendent des conditions; on ne les chiffre pas ici.

Deux substituants

Sur un cycle disubstitué, les effets s'additionnent lorsqu'ils désignent les mêmes positions, et le plus activant l'emporte lorsqu'ils divergent: un groupe $- OH$ ou $- NHCOR$ décide de la position même en présence d'un méthyle ou d'un halogène. Une position coincée entre deux substituants en méta l'un de l'autre est rarement attaquée, par encombrement.

Question 8.4

On fait réagir l'anisole (méthoxybenzène) avec $B r_{2}$ en présence de $FeB r_{3}$ . Quels sont les produits majoritaires?

Planifier une synthèse: l'ordre des étapes

Puisque chaque substituant oriente le suivant, l'ordre des étapes décide du produit. Deux outils élargissent les possibilités: certains groupes se transforment après coup en changeant d'effet — un nitro (méta) se réduit en amino (ortho/para), un alkyle (ortho/para) s'oxyde en carboxyle (méta), une cétone (méta) se réduit en alkyle —, et d'autres s'installent provisoirement, comme le groupe sulfonique qui bloque une position.

Phénols et anilines

L'acidité des phénols

Le phénol, $C_{6} H_{5} OH$ , a un $p K_{a}$ de $10, 0$ , contre environ $16$ pour l'éthanol: un facteur de l'ordre de $1 0^{6}$ sur la constante d'acidité, parce que la charge de l'ion phénolate se délocalise vers les positions et du cycle (chapitre 2), alors que celle de l'éthanolate reste sur l'oxygène. Les phénols se dissolvent dans une solution d'hydroxyde de sodium, mais pas d'hydrogénocarbonate: avec (), , contre pour l'acide benzoïque. C'est ainsi qu'on sépare un acide carboxylique d'un phénol par extraction (chapitre 2, exemple 2.4).

Un groupe attracteur en ortho ou en para renforce la délocalisation. Le 4-nitrophénol a un $p K_{a}$ de $7, 15$ : une forme limite de sa base conjuguée place la charge sur un oxygène du groupe nitro, à travers le cycle. Le rapport des constantes vaut $1 0^{10, 0 - 7, 15} = 7, 1 \times 1 0^{2}$ . En , le nitro n'agit que par effet inductif, et l'acidification est moindre; un groupe donneur rend le phénol un peu moins acide. Le , -(4-hydroxyphényl)éthanamide, est un phénol ( environ , littérature pharmaceutique), presque entièrement neutre au pH du plasma.

Question 8.5

Quel pourcentage du 4-nitrophénol ( $p K_{a} = 7, 15$ ) est sous forme d'ion phénolate dans une solution tamponnée à pH $7, 4$ ?

La basicité des anilines

L'aniline, $C_{6} H_{5} N H_{2}$ , est une base beaucoup plus faible qu'une amine aliphatique: le $p K_{a}$ de l'ion anilinium vaut $4, 6$ , celui du méthylammonium , soit un facteur sur la constante. Le doublet de l'azote de l'aniline est délocalisé dans le cycle, comme celui de l'oxygène du phénolate; le protoner fait perdre cette délocalisation. Au pH du plasma, l'aniline est protonée à seulement, alors qu'une amine aliphatique de l'est presque totalement. Le chapitre 9 utilise ces valeurs pour les extractions et pour la basicité des alcaloïdes. La même délocalisation fait du groupe l'un des plus forts activants du tableau.

Des cycles trop réactifs

Le phénol et l'aniline sont si activés que, dans l'eau et sans catalyseur, le dibrome donne directement le 2,4,6-tribromophénol et la 2,4,6-tribromoaniline. Pour monosubstituer une aniline, on la transforme d'abord en amide (acétanilide, N-phényléthanamide): le doublet de l'azote est partagé avec le carbonyle (chapitre 11), l'activation est modérée, et l'encombrement favorise la position para; l'hydrolyse de l'amide rend ensuite l'amine. La nitration directe de l'aniline échoue pour une autre raison: en milieu acide fort, $- N H_{3}^{+}$ est un désactivant orienteur méta. Le paracétamol est justement un acétanilide portant un OH en para.

La substitution nucléophile aromatique

Addition puis élimination

Un halogénure d'aryle comme le chlorobenzène ne subit ni SN2 (l'attaque par l'arrière devrait traverser le cycle) ni SN1 (la case vide du cation phényle, une orbitale $s p^{2}$ dans le plan, n'est pas délocalisée). Mais si le cycle porte des groupes fortement attracteurs en ortho ou en para de l'halogène, une autre voie s'ouvre.

Le complexe de Meisenheimer est l'image en miroir du complexe $σ$ : un carbanion au lieu d'un carbocation, avec des charges en ortho et en para du carbone attaqué. Un nitro placé à l'une de ces positions accueille la charge sur ses oxygènes; en méta, il n'aide presque pas. Le 1-chloro-2,4-dinitrobenzène donne ainsi avec l'ion hydroxyde le 2,4-dinitrophénol, dans des conditions où le chlorobenzène ne réagit pas.

Un détail révèle le mécanisme: en SNAr, le fluor est le meilleur groupe partant des halogènes, alors qu'il est le plus mauvais en SN2 (chapitre 6). L'étape lente est l'addition: le fluor, très électronégatif, rend le carbone attaqué plus électrophile et stabilise le complexe; la rupture de la liaison $C - F$ intervient dans l'étape rapide.

Le réactif de Sanger

Le 1-fluoro-2,4-dinitrobenzène est le réactif de Sanger. Le groupe amino libre de l'extrémité N-terminale d'un peptide l'attaque par SNAr et s'y lie de façon covalente. Après hydrolyse du peptide, seul le premier acide aminé porte le groupe 2,4-dinitrophényle, jaune et facile à identifier. C'est ainsi que Sanger établit la séquence de l'insuline; le chapitre 15 situe la méthode parmi celles de la structure primaire. Sans groupe attracteur, la substitution demande des conditions extrêmes et suit un autre mécanisme (par le benzyne), hors du cadre de ce cours.

Réactions de la chaîne latérale

Le cycle est robuste; ce qui l'entoure l'est moins. Une liaison $C - H$ benzylique est faible: $375, 7 kJ mo l^{- 1}$ , contre $423, 0$ dans l'éthane et $472, 4$ sur le cycle (table du chapitre 5), parce que le radical benzyle délocalise son électron célibataire dans le cycle, comme le radical allyle.

Bromation benzylique. Le N-bromosuccinimide (NBS), sous irradiation, brome sélectivement la position benzylique par le mécanisme en chaîne du chapitre 5: l'éthylbenzène donne le (1-bromoéthyl)benzène. Sans électrophile fort, le cycle n'est pas touché.
Oxydation de la chaîne latérale. Le permanganate de potassium à chaud oxyde une chaîne alkyle entière en carboxyle: toluène, éthylbenzène et propylbenzène donnent tous l'acide benzoïque. Il faut au moins un hydrogène benzylique: le tert-butylbenzène résiste. Le nombre d'oxydation du carbone benzylique se compte par la relation (9.1) du chapitre 9: il passe de $- III$ (toluène) à $+ III$ (acide benzoïque).

Avec les réductions du nitro et de la cétone, ce sont les «transformations après coup» de la section sur l'ordre des étapes.

Les cycles aromatiques dans le vivant et dans l'analyse

Médicaments et métabolisme

La plupart des médicaments contiennent un cycle aromatique: le paracétamol, l'aspirine et l'ibuprofène, témoins du cours, en portent chacun un. Rigide, plan et peu réactif, le cycle s'empile sur les cycles aromatiques des acides aminés d'un récepteur. Pour éliminer un composé aromatique, le foie le rend plus polaire: les cytochromes P450 oxydent le cycle (hydroxylation en phénol) ou sa chaîne latérale, puis une conjugaison (avec l'acide glucuronique, par exemple) le rend soluble.

L'activation métabolique des hydrocarbures polycycliques

Cette oxydation a une face sombre. Les hydrocarbures aromatiques polycycliques, formés lors des combustions incomplètes (fumée de tabac, grillades, gaz d'échappement), sont peu réactifs par eux-mêmes. Le benzo[a]pyrène est oxydé par un cytochrome P450 en époxyde, que l'époxyde hydrolase ouvre en diol; une seconde époxydation donne un diol-époxyde, électrophile puissant. L'ouverture de cet époxyde (chapitre 6) par un azote nucléophile d'une base de l'ADN, la guanine surtout, forme un adduit covalent qui peut provoquer une mutation lors de la réplication. C'est l'activation métabolique: l'organisme transforme une molécule inerte en agent alkylant de l'ADN. Le benzène lui-même est classé cancérogène pour l'homme par le Centre international de recherche sur le cancer, et le toluène le remplace comme solvant chaque fois que c'est possible. La toxicologie de ces composés relève des cours de «Pharmacologie» et de «Toxicologie forensique».

Reconnaître un cycle aromatique

En analyse, un cycle aromatique se signale par ses bandes infrarouges ( $C = C$ aromatiques entre $1450$ et $1600 c m^{- 1}$ , $C - H$ $s p^{2}$ entre $3000$ et $3100 c m^{- 1}$ ; chapitre 13) et par ses protons en RMN, entre et ppm, déblindés par le des électrons (chapitre 14), signature directe de l'aromaticité. En science forensique, la question est souvent la d'un substituant: les isomères , et d'une substance substituée sur le cycle, par exemple ceux d'une amphétamine fluorée, ont des spectres de masse presque identiques; le chapitre 13 en donne un autre exemple (méthamphétamine et phentermine) et dit quelles techniques tranchent.

Synthèse

Le benzène est un hybride de résonance plan, à six liaisons de même longueur; ses enthalpies d'hydrogénation lui donnent une énergie de résonance de $150, 7 kJ mo l^{- 1}$ ( $3 \times 119, 7 - 208, 4$ ), vingt fois la stabilisation par conjugaison du cyclohexa-1,3-diène ( $7, 6$ ). Sa première hydrogénation est endothermique ( $+ 23, 4 kJ mo l^{- 1}$ ).

Série d'exercices du chapitre 8Exercice 1 sur 5

Question 8.6

Laquelle de ces réactions n'a pratiquement pas lieu?

Exercices

Vous pouvez afficher le corrigé directement sous chaque énoncé après avoir cherché la solution.

Exercice 8.1 · Aromatique ou non?

Pour chacune des espèces suivantes, dites si elle est aromatique, antiaromatique ou non aromatique, en indiquant le nombre d'électrons $π$ et en vérifiant les conditions du théorème 8.1: (a) le cation cyclopropényle $C_{3} H_{3}^{+}$ ; (b) le cation cyclopentadiényle $C_{5} H_{5}^{+}$ ; (c) le cyclohepta-1,3,5-triène ; (d) la pyridine; (e) le furane; (f) le naphtalène .

Exercice 8.2 · Produits de substitution électrophile

Donnez le ou les produits principaux, et justifiez l'orientation: (a) le benzoate de méthyle avec $HN O_{3}$ et $H_{2} S O_{4}$ ; (b) le toluène avec le chlorure d'éthanoyle et $AlC l_{3}$ ; (c) le bromobenzène avec dans ; (d) l'acétanilide (-phényléthanamide) avec ; (e) le 4-méthylphénol avec dilué.

Exercice 8.3 · Acidité des phénols et basicité des anilines

On donne: phénol $p K_{a} = 10, 0$ ; 4-nitrophénol $7, 15$ ; acide benzoïque $4, 20$ ; acide carbonique (première acidité) $6, 35$ ; anilinium $4, 6$ ; méthylammonium .

Exercice 8.4 · Deux acides nitrobenzoïques à partir du toluène

À partir du toluène, proposez une suite de réactions pour préparer (a) l'acide 3-nitrobenzoïque et (b) l'acide 4-nitrobenzoïque. Indiquez les réactifs, l'effet orientant à chaque étape et, s'il y a lieu, la séparation d'isomères.

Solution

(a) Acide 3-nitrobenzoïque: le carboxyle et le nitro sont en méta. Le carboxyle est un orienteur méta; il faut donc l'avoir avant la nitration. Étape 1: oxydation de la chaîne latérale par le permanganate de potassium à chaud: toluène → acide benzoïque. Étape 2: nitration par $HN O_{3}$ / $H_{2} S O_{4}$ : le carboxyle, désactivant, oriente en → acide 3-nitrobenzoïque. (La nitration est lente, sur un cycle désactivé, mais elle a lieu.)

Exercice 8.5 · Le propylbenzène et le piège du réarrangement

Un chimiste veut préparer le 1-bromo-4-propylbenzène à partir du benzène.

Il essaie d'abord l'alkylation de Friedel–Crafts du benzène par le 1-chloropropane et $AlC l_{3}$ , et obtient un mélange dans lequel domine un autre isomère de $C_{9} H_{12}$ . Lequel, et pourquoi? Écrivez la formation de l'électrophile et le réarrangement avec des flèches courbes.
Proposez une voie en deux étapes, sans réarrangement, du benzène au propylbenzène. Écrivez le mécanisme de la première étape: formation de l'électrophile, attaque du cycle, complexe et ses formes limites, perte du proton.

Références

Clayden, J., Greeves, N. & Warren, S., Chimie organique, De Boeck (trad. de Organic Chemistry, 2ᵉ éd., OUP) — aromaticité, substitutions électrophile et nucléophile aromatiques, hétérocycles.
Vollhardt, K. P. C. & Schore, N. E., Traité de chimie organique, De Boeck — enthalpies d'hydrogénation du benzène, règle de Hückel, ions aromatiques.
McMurry, J., Chimie organique — les grands principes (avec E. Simanek), Dunod — effets des substituants, synthèse des benzènes polysubstitués, acidité du cyclopentadiène.
Arnaud, P., Jamart, B., Bodiguel, J. & Brosse, N., Chimie organique — les cours de Paul Arnaud, Dunod — réactions de Friedel–Crafts, réactions de la chaîne latérale.
Anslyn, E. V. & Dougherty, D. A., Modern Physical Organic Chemistry, University Science Books — modèle de Hückel, cercle de Frost, antiaromaticité.
Nelson, D. L. & Cox, M. M., Lehninger — Principes de biochimie, De Boeck/Flammarion — $p K_{a}$ de l'histidine, bases des acides nucléiques, méthode de Sanger.

Objectifs du chapitre

Le benzène, une stabilité à expliquer

Six carbones, six hydrogènes, aucune réaction d'alcène

L'énergie de résonance, mesurée par l'hydrogénation

Orbitales moléculaires et règle de Hückel

Six orbitales p, six orbitales moléculaires

Le cercle de Frost

Les ions aromatiques

Les hétérocycles aromatiques

Pyridine et pyrrole: deux azotes, deux rôles

L'imidazole et l'histidine

Purines, pyrimidines et bases azotées

Nommer les dérivés du benzène

La substitution électrophile aromatique

Le mécanisme en deux étapes

Halogénation

Nitration

Sulfonation

Réactions de Friedel–Crafts

Effets des substituants: vitesse et orientation

Activants et désactivants

Deux substituants

Planifier une synthèse: l'ordre des étapes

Phénols et anilines

L'acidité des phénols

La basicité des anilines

Des cycles trop réactifs

La substitution nucléophile aromatique

Addition puis élimination

Le réactif de Sanger

Réactions de la chaîne latérale

Les cycles aromatiques dans le vivant et dans l'analyse

Médicaments et métabolisme

L'activation métabolique des hydrocarbures polycycliques

Reconnaître un cycle aromatique

Synthèse

Exercices

Références

La nitration du phénol

Réduire, puis acétyler

La masse attendue

Le paracétamol dans le plasma

Six orbitales $p$ , six orbitales moléculaires