Objectifs du chapitre
À la fin de ce chapitre, vous serez capable de:
- écrire les mécanismes acide et basique de la tautomérie céto-énolique et distinguer deux tautomères de deux formes limites de résonance;
- classer l'acidité des hydrogènes en α, choisir une base et calculer la fraction d'énolate formée à partir de ;
- prévoir le résultat d'une halogénation en α en milieu acide ou basique, interpréter le test de l'iodoforme et expliquer la racémisation d'un stéréocentre en α;
- écrire les mécanismes de l'aldolisation, de la crotonisation et de la condensation de Claisen, prévoir les produits des versions croisées et intramoléculaires (Dieckmann), et retrouver par analyse rétrosynthétique les partenaires d'un produit donné;
- planifier une alkylation d'énolate, une synthèse malonique ou acétylacétique et une addition de Michael;
- reconnaître ces réactions dans le vivant (aldolase, citrate synthase, acides gras) et décrire les réarrangements pinacolique, de Baeyer–Villiger et de Beckmann.
Le carbone α et la tautomérie céto-énolique
Deux visages du groupe carbonyle
Le chapitre 10 a traité le carbonyle comme un électrophile: un nucléophile attaque le carbone du , dont l'orbitale est basse et dont la charge partielle est marquée. Ce chapitre-ci montre l'autre face du même groupe. Le carbone voisin du carbonyle, appelé carbone α (puis β, γ en s'éloignant), porte des hydrogènes nettement plus acides que ceux d'un alcane, et la perte de l'un d'eux transforme le composé carbonylé en nucléophile carboné. Quand un carbonylé nucléophile par son carbone α rencontre un carbonylé électrophile, une liaison C–C se forme: c'est le principe de l'aldolisation, de la condensation de Claisen et de l'addition de Michael, au laboratoire comme dans la cellule.
Trois espèces porteront tout le chapitre: le composé carbonylé lui-même (la forme «céto»), son énol, isomère portant un groupe OH sur une double liaison , et son énolate, la base conjuguée commune des deux.
Tautomères et formes limites
Le mot important est équilibre. L'énol et la cétone sont deux molécules distinctes: les atomes ne sont pas à la même place, puisqu'un hydrogène a quitté le carbone pour l'oxygène. On peut, en principe, les séparer, et l'on sait les doser l'une à côté de l'autre par RMN (chapitre 14) lorsque l'énol est assez abondant. Deux formes limites de résonance, au contraire, décrivent une seule molécule dont les atomes sont fixes et dont seuls les électrons sont répartis autrement (chapitre 2).
Les mécanismes acide et basique
L'énolisation non catalysée est très lente: arracher directement un proton à un carbone demande une base, et l'eau pure en est une mauvaise. Les deux catalyses usuelles passent par des chemins différents, représentés à la figure 12.1 pour la propanone (acétone).
En milieu acide, deux étapes. (1) Un doublet libre de l'oxygène du carbonyle capte le proton de l'ion oxonium : on obtient la cétone protonée, un cation dont la forme limite majoritaire porte la charge sur l'oxygène et dont l'autre forme place un carbocation sur le carbone du carbonyle. (2) Une molécule d'eau arrache un H en α; le doublet de la liaison devient la liaison , et le doublet du revient sur l'oxygène, qui perd sa charge. Le catalyseur est régénéré.
En milieu basique, l'ordre est inversé. (1) L'ion hydroxyde arrache un H en α; le doublet forme la liaison et le doublet du carbonyle passe sur l'oxygène: c'est l'énolate. (2) L'oxygène de l'énolate capte un proton de l'eau et donne l'énol; est régénéré. L'énolate peut aussi se reprotoner sur le carbone, ce qui redonne la cétone: les deux tautomères communiquent à travers leur base conjuguée commune.
Dans les deux cas, la rupture de la liaison est l'étape lente. Conséquence, établie par la cinétique de la bromation de la propanone en milieu acide: la vitesse d'halogénation ne dépend ni de la concentration ni de la nature de l'halogène, qui n'intervient qu'après l'étape limitante.
Combien d'énol?
Pour une cétone ou un aldéhyde simple, l'équilibre est très déplacé vers la forme céto: l'énol de la propanone n'est présent qu'à l'état de traces, en dessous de ce que la RMN peut détecter directement. La raison tient aux énergies de liaison: on échange une liaison , une et une contre une , une et une , et le bilan, estimé avec les énergies de liaison moyennes de Chimie générale (chapitre 5, note du tableau des énergies de liaison moyennes; des carbonylés ≈ 745), vaut en faveur de la cétone. Des énergies moyennes ne donnent qu'un ordre de grandeur, mais le sens ne fait pas de doute.
Deux situations renversent la tendance. Dans un composé 1,3-dicarbonylé comme la pentane-2,4-dione, l'énol (la 4-hydroxypent-3-én-2-one) est conjugué avec le second carbonyle et forme une liaison hydrogène intramoléculaire qui ferme un cycle à six atomes. Cet énol est majoritaire dans le liquide pur et dans les solvants peu polaires, et il recule dans l'eau, qui offre au carbonyle ses propres liaisons hydrogène. Dans le phénol, enfin, la «forme céto» (la cyclohexa-2,4-dién-1-one) a perdu l'aromaticité: l'énol est la seule forme observée, et l'énergie de résonance du benzène (chapitre 8, exemple 8.1) en est la raison. La même tautomérie apparaît enfin dans l'hydratation des alcynes (chapitre 7), qui donne d'abord un énol aussitôt converti en cétone.
Laquelle de ces paires est formée de deux tautomères?
L'acidité des hydrogènes en α
Pourquoi un C–H devient acide
Un alcane est un acide extrêmement faible: le de l'éthane est d'environ 50, parce que le carbanion formé garde sa charge sur un seul carbone, peu électronégatif. Placez un carbonyle à côté, et le tombe vers 19 pour la propanone: un gain d'une trentaine d'unités, soit un facteur sur la constante d'acidité. Le facteur décisif est la résonance de la base conjuguée (chapitre 2): la charge négative de l'énolate est partagée entre le carbone α et l'oxygène, et l'oxygène, plus électronégatif, en porte la plus grande part.
La figure 12.2, en haut, montre ces deux formes. L'énolate est un nucléophile ambident: un proton le capte vite par l'oxygène (énol), puis l'équilibre ramène la cétone; un électrophile carboné — halogénoalcane, carbonyle — réagit par le carbone, car la liaison formée et le conservé donnent le produit le plus stable.
L'échelle d'acidité des carbones α
Le tableau suivant reprend les valeurs du cours (chapitre 2), dans la convention . Au-delà de 20 environ, ces de C–H sont mesurés dans le DMSO puis transposés: seul leur ordre de grandeur a un sens, et nous les écrivons avec «≈».
| Composé | H considéré | |
|---|---|---|
| pentane-2,4-dione | entre deux | ≈ 9 |
| malonate de diéthyle | entre deux esters |
Trois lectures. Un carbonyle abaisse le d'un C–H de 50 à 19–25. Un ester acidifie moins qu'une cétone: le doublet de l'oxygène de l'alcoxy est déjà délocalisé sur le carbonyle (effet , chapitre 2), qui accepte moins bien la charge de l'énolate; d'où environ 25 contre 19. Deux carbonyles encadrant le même délocalisent la charge sur cinq atomes et deux oxygènes: le descend vers 9–13, dans le domaine des phénols. Un β-cétoester comme le 3-oxobutanoate d'éthyle se range entre la dione et le diester; nous n'en imprimons pas de valeur, absente du tableau du cours.
Classez ces composés du plus acide au moins acide, d'après leur hydrogène le plus acide.
Glissez les éléments pour les mettre dans le bon ordre
- propanone
- éthanol
- éthane
- malonate de diéthyle
- éthanoate d'éthyle
- pentane-2,4-dione
Ce que l'énolisation permet: échange, racémisation, halogénation
Échange isotopique et racémisation
Si l'on dissout une cétone dans avec un peu de base (ou d'acide), chaque passage par l'énol ou l'énolate remplace un H en α par un D: au bout d'un temps suffisant, tous les H en α sont échangés, et eux seulement. La spectrométrie de masse (chapitre 13) compte les deutériums incorporés, ce qui donne le nombre d'hydrogènes en α d'un inconnu.
La même réversibilité a une conséquence stéréochimique. Considérons la (R)-3-méthylpentan-2-one, dont le stéréocentre C3 porte un H en α. L'énol ou l'énolate formé sur ce côté est plan en C3; sa reprotonation peut avoir lieu sur l'une ou l'autre face, avec la même probabilité puisque les deux faces sont énantiotopes (chapitre 4). Chaque passage efface donc la configuration, et la cétone énantiopure devient racémique en milieu acide ou basique. Un stéréocentre en α sans hydrogène, ou plus éloigné, ne se racémise pas ainsi.
Ce fait a un écho pharmacologique direct. Le stéréocentre de la thalidomide porte un hydrogène en α d'un carbonyle d'imide: il s'énolise dans l'organisme, et le chapitre 4 a montré pourquoi l'administration d'un seul énantiomère n'évite pas l'autre. À l'inverse, l'ibuprofène subit une inversion partielle et à sens unique (R) → (S): la molécule (R) est d'abord convertie en thioester du coenzyme A, dont le H en α est échangé par une racémase avant l'hydrolyse du thioester. Le sens unique vient de ce que seule la forme (R) est activée en thioester.
Halogénation en α: acide ou base
Les énols et les énolates attaquent les dihalogènes , , par leur carbone α, en déplaçant un ion halogénure. Le bilan est la substitution d'un H en α par un halogène, mais le résultat dépend du milieu.
En milieu acide, l'espèce nucléophile est l'énol; sa formation est l'étape limitante. Une fois le premier halogène installé, l'oxygène du carbonyle est moins basique (effet de l'halogène), la protonation qui ouvre l'énolisation est plus difficile, et la deuxième halogénation est plus lente que la première: on s'arrête proprement à la monohalogénation, sur le côté le plus substitué pour une cétone dissymétrique (exemple 12.1).
En milieu basique, l'espèce nucléophile est l'énolate. Cette fois, l'halogène introduit acidifie les H restants du même carbone par son effet inductif: le deuxième H part plus vite que le premier, le troisième plus vite encore. On ne peut pas arrêter la réaction à la monohalogénation, et un groupe méthyle en α est entièrement halogéné.
La réaction haloforme et le test de l'iodoforme
Pour une méthylcétone , l'halogénation basique produit . Le groupe change alors de nature: trois halogènes stabilisent assez une charge négative pour que devienne un groupe partant. L'ion hydroxyde s'additionne sur le carbonyle (intermédiaire tétraédrique, comme dans une substitution acyle, chapitre 11), le doublet de l'oxygène reforme le et chasse ; un transfert de proton final donne l'ion carboxylate et l' . Avec le diiode:
L'équation est équilibrée en masse et en charge (pour la propanone, : 3 C, 10 H, 5 O, 6 I et une charge de chaque côté). L'iodoforme est un solide jaune, peu soluble dans l'eau, d'odeur caractéristique: sa précipitation est le test de l'iodoforme. Il est positif pour tout composé (R = H, alkyle, aryle) et pour tout alcool , que le diiode en milieu basique oxyde d'abord en méthylcétone ou en éthanal (chapitre 9 pour les degrés d'oxydation). Dans le laboratoire de synthèse, la réaction haloforme sert aussi à transformer une méthylcétone en acide carboxylique à un carbone de moins.
Lesquels de ces composés donnent un test de l'iodoforme positif? (plusieurs réponses)
Plusieurs réponses possibles
L'aldolisation
Un énolate attaque un carbonyle
Mettons un aldéhyde ayant des H en α en présence d'une quantité catalytique d'hydroxyde. Une petite fraction des molécules est convertie en énolate; cet énolate rencontre surtout des molécules d'aldéhyde intactes, et il s'additionne sur leur carbonyle. Le produit, un β-hydroxyaldéhyde, a donné son nom à la réaction: «ald-ol».
Le mécanisme en milieu basique compte trois étapes pour l'addition, et une quatrième pour la déshydratation (figure 12.3):
- arrache un H en α: énolate et eau (équilibre défavorable, voir la section «Former un énolate»);
- le carbone de l'énolate attaque le carbone du carbonyle d'une seconde molécule: le doublet de l'oxygène de l'énolate reforme le , le doublet forme la nouvelle liaison C–C, et le doublet du carbonyle accepteur passe sur son oxygène; on obtient un alcoolate;
- l'alcoolate, base plus forte que , capte un proton de l'eau: l'aldol et régénéré;
En milieu acide, l'aldolisation a lieu aussi: l'énol, nucléophile neutre, attaque le carbonyle protoné de l'accepteur, et la déshydratation, catalysée elle aussi, suit souvent sans qu'on puisse l'arrêter.
Réversibilité, aldolisations croisées et intramoléculaires
L'addition aldolique est réversible. La réaction inverse, la rétro-aldolisation, coupe un β-hydroxycarbonylé en deux carbonylés; pour les cétones, dont le carbonyle est moins électrophile et plus encombré, l'équilibre est même défavorable à l'aldol. On l'en sort en déshydratant (la crotonisation est pratiquement irréversible), ou en retirant le produit.
Mélangez deux aldéhydes différents, tous deux énolisables, et vous obtenez quatre aldols: chacun peut être donneur et accepteur. Une aldolisation croisée n'est utile que si l'on contrôle les rôles. Deux stratégies:
- un partenaire sans H en α, plus électrophile, qui ne peut être qu'accepteur: le benzaldéhyde ou le méthanal. Benzaldéhyde et propanone en milieu basique donnent ainsi la (E)-4-phénylbut-3-én-2-one, après crotonisation (réaction de Claisen–Schmidt);
- un énolate préformé: on convertit complètement le donneur en énolate par une base forte (le LDA, section suivante), puis on ajoute l'accepteur. Il ne reste alors aucune molécule du donneur pour jouer l'accepteur: c'est l'aldolisation dirigée.
Une molécule à deux carbonyles peut réagir sur elle-même: l'aldolisation intramoléculaire ferme de préférence des cycles à cinq et six atomes, peu tendus (chapitre 3). L'hexane-2,5-dione donne ainsi en milieu basique la 3-méthylcyclopent-2-én-1-one ().
Former un énolate: le choix de la base
La constante de déprotonation
Choisir une base, c'est fixer la position d'un équilibre acide–base. Le théorème 2.2 a établi qu'un acide de donné réagit avec la base conjuguée d'un acide de plus élevé avec une constante . Ici, l'acide est le composé carbonylé et la base est :
Démonstration. Partons de la concentration pour chacun des deux réactifs. À l'équilibre, et . Donc ; la racine positive donne , d'où , et .
Le modèle ignore ce qui arrive ensuite à l'énolate: s'il réagit avec le composé carbonylé restant (aldolisation) ou avec un électrophile ajouté, il est consommé et l'équilibre se déplace. C'est justement ce que l'exemple suivant met en évidence.
Déplacez le du composé carbonylé (son H en α, triangle du haut) et celui de l'acide conjugué de la base (triangle du bas). La constante vaut et, pour un mélange équimolaire, la fraction convertie est : tant que la base est plus faible que l'énolate, il reste presque tout le composé carbonylé à côté de l'énolate. Modèle: un seul équilibre, activités prises égales aux concentrations, aucune autre réaction; les des C–H au-delà de 20 ne sont que des ordres de grandeur.
Avec l'explorateur: le malonate de diéthyle (≈ 13) et l'éthanolate donnent et d'énolate, si bien qu'un alcoolate suffit pour un composé 1,3-dicarbonylé; l'éthanoate d'éthyle (≈ 25) n'en donne que (), et c'est pourtant la base de la condensation de Claisen. Déplacez les deux curseurs ensemble: seule leur différence compte.
On mélange en quantités égales la pentane-2,4-dione () et l'hydroxyde de sodium (). Quel pourcentage de la dione est converti en énolate à l'équilibre?
Énolate cinétique, énolate thermodynamique
Une cétone dissymétrique possède deux carbones α, donc deux énolates possibles (figure 12.2, en bas, pour la 2-méthylcyclohexan-1-one). Le chapitre 5 (définition 5.4) a distingué le contrôle cinétique, où le produit majoritaire est celui qui se forme le plus vite, du contrôle thermodynamique, où c'est le plus stable, à condition que les produits puissent s'interconvertir.
Dans la figure, le en C6 porte deux hydrogènes peu encombrés, le CH en C2 un seul, voisin du méthyle: le LDA arrache le premier, et l'on piège l'énolate cinétique en ajoutant l'électrophile à froid. Avec un alcoolate à température ambiante, les énolates s'interconvertissent et l'équilibre favorise la double liaison tétrasubstituée. Pour la butanone: côté sous contrôle cinétique, côté sous contrôle thermodynamique.
Alkylation des énolates
Un énolate comme nucléophile de SN2
Un énolate préformé au LDA réagit avec un halogénoalcane par une substitution nucléophile bimoléculaire (chapitre 6): son carbone α attaque le carbone électrophile du côté opposé au groupe partant. Toutes les contraintes de la SN2 s'appliquent: les halogénures de méthyle, primaires, allyliques et benzyliques conviennent; les secondaires réagissent mal, et les tertiaires, en présence d'une base aussi forte, donnent l'élimination E2. On obtient par exemple la 2-méthylcyclohexan-1-one à partir de la cyclohexanone, du LDA puis de l'iodométhane.
Trois écueils: la polyalkylation, quand une base trop faible laisse cétone, énolate et produit monoalkylé échanger leurs protons (le LDA en léger excès l'évite); la régiosélectivité d'une cétone dissymétrique, réglée par le choix de l'énolate; l'O-alkylation, minoritaire avec les halogénures d'alkyle usuels.
Synthèse malonique et synthèse acétylacétique
Les composés 1,3-dicarbonylés tournent les difficultés autrement: leur central est assez acide pour l'éthanolate (exemple 12.4 et explorateur), aucune base exotique n'est nécessaire, et la position alkylée n'est pas ambiguë.
Synthèse malonique. (1) L'éthanolate déprotone le malonate de diéthyle ; (2) l'énolate est alkylé par (SN2): ; on peut recommencer avec un second équivalent de base et un second halogénure; (3) la saponification (chapitre 11), puis l'acidification, donnent un acide malonique substitué ; (4) au chauffage, celui-ci perd et donne l'acide . Bilan: un greffé sur R, soit un allongé de deux carbones.
Synthèse acétylacétique. Même séquence à partir du 3-oxobutanoate d'éthyle (acétoacétate d'éthyle), ; après alkylation, saponification et décarboxylation, on obtient une méthylcétone . Avec le 1-bromobutane, par exemple, on prépare l'heptan-2-one.
La décarboxylation. Un acide β-cétonique, ou un acide malonique, perd par un état de transition cyclique à six atomes: l'hydrogène du groupe est transféré à l'oxygène du carbonyle en β pendant que la liaison se rompt. Le produit immédiat est un énol, qui se tautomérise ensuite en cétone ou en acide. Un acide carboxylique ordinaire, sans carbonyle en β, ne se décarboxyle pas ainsi: c'est ce carbonyle qui reçoit la charge en se transformant en énol.
Le corps humain fait cette réaction sans enzyme. En cas de jeûne prolongé ou de diabète mal équilibré, le foie produit des corps cétoniques, dont l'acide acétoacétique, un acide β-cétonique: une partie se décarboxyle spontanément en propanone, que le patient expire et dont on peut sentir l'odeur dans l'haleine. Pour l'analyse de l'alcool dans l'air expiré, cela signifie qu'un instrument doit pouvoir distinguer l'acétone de l'éthanol (chapitre 9 pour le principe de la mesure).
Condensations de Claisen et de Dieckmann
L'énolate d'un ester attaque un ester
Prenons deux molécules d'éthanoate d'éthyle et l'éthanolate de sodium (figure 12.4, en haut). Le mécanisme compte quatre étapes, plus le traitement final:
- l'éthanolate arrache un H en α: énolate de l'ester, en très faible quantité (, section précédente);
- le carbone de l'énolate attaque le carbonyle d'une seconde molécule d'ester: intermédiaire tétraédrique, comme dans toute substitution acyle (chapitre 11);
- le doublet de l'oxygène reforme le et expulse : le 3-oxobutanoate d'éthyle;
- ce β-cétoester possède un entre deux carbonyles, bien plus acide que l'éthanol: le déprotone .
Les étapes 1 à 3 sont des équilibres défavorables; c'est l'étape 4, très favorable, qui tire toute la séquence vers les produits. Deux conséquences: il faut un équivalent de base (elle est consommée par le produit), et l'ester de départ doit avoir deux H en α, l'un pour la liaison C–C et l'autre pour la déprotonation finale; le 2-méthylpropanoate d'éthyle, qui n'en a qu'un, ne donne pas de condensation de Claisen avec l'éthanolate. L'acidification finale reprotone l'énolate. On choisit enfin l'alcoolate du même alcool que l'ester: un autre alcoolate provoquerait des transestérifications (chapitre 11) et des mélanges d'esters.
Les Claisen croisées suivent la même logique que les aldolisations croisées: on associe un ester énolisable à un ester qui ne l'est pas — benzoate, méthanoate ou carbonate d'éthyle —, qui ne peut être qu'accepteur. Dans la Dieckmann, l'hexanedioate de diéthyle (adipate) donne le 2-oxocyclopentane-1-carboxylate d'éthyle: l'énolate formé en C2 attaque le carbonyle en C6, et le cycle compte cinq atomes; l'heptanedioate de diéthyle donne de même un cycle à six atomes.
L'hexanedioate de diéthyle est traité par l'éthanolate de sodium, puis par un acide dilué. Combien d'atomes compte le cycle formé?
Le thioester, ester activé du vivant
La cellule fait des Claisen, mais avec des thioesters plutôt qu'avec des esters. Le plus important est l'acétyl-coenzyme A (acétyl-CoA), où le groupe acétyle est lié au soufre d'un thiol du coenzyme A. Le doublet du soufre, porté par une orbitale 3p, recouvre mal l'orbitale 2p du carbone et se délocalise peu sur le carbonyle: celui-ci est plus électrophile que dans un ester, presque comme une cétone, et les H en α sont plus acides. Le thioester est donc meilleur accepteur, meilleur donneur, et le thiolate, base conjuguée d'un acide de voisin de 10,6 (éthanethiol, chapitre 2), est un bon groupe partant (théorème 11.1).
La synthèse des acides gras l'illustre (figure 12.4, en bas). Le donneur n'est pas l'acétyl-CoA lui-même, mais le malonyl, obtenu en carboxylant l'acétyl-CoA. Dans l'étape de condensation, le malonyl-ACP (le malonyle lié par un thioester à une protéine porteuse, l'ACP) perd et son carbone α attaque le thioester d'acétyle porté par l'enzyme: on obtient l'acétoacétyl-ACP. C'est une Claisen dont la force motrice est la décarboxylation, exactement comme dans la synthèse malonique: la perte de rend l'étape irréversible là où le chimiste utilise la déprotonation du β-cétoester. Le β-cétoacyle est ensuite réduit par le NADPH, déshydraté puis réduit de nouveau, et le cycle reprend avec un nouveau malonyle: chaque tour ajoute deux carbones, ce qui explique que les acides gras naturels aient en majorité un nombre pair d'atomes de carbone. Le palmitate () demande ainsi un acétyle et sept malonyles.
La citrate synthase, à l'entrée du cycle de Krebs, unit l'acétyl-CoA à l'oxaloacétate pour donner le citrate. On la range souvent parmi les condensations de type Claisen; mécaniquement, l'énol (ou l'énolate) du thioester s'additionne sur le carbonyle cétonique de l'oxaloacétate, comme dans une aldolisation, puis l'hydrolyse du thioester intermédiaire libère le coenzyme A et rend la réaction très favorable.
Addition de Michael et réactions apparentées
L'addition conjuguée
Un carbonylé α,β-insaturé, comme la but-3-én-2-one (méthylvinylcétone), a deux sites électrophiles: le carbone du carbonyle, et le carbone β, qui porte une charge partielle positive par résonance ().
Les énolates stabilisés, peu basiques et de charge très délocalisée, préfèrent l'addition sur le carbone β, qui conduit à un produit plus stable (on conserve le ), à l'addition directe sur le carbonyle, plus rapide mais réversible. Avec le malonate de diéthyle et la but-3-én-2-one, en présence d'une quantité catalytique d'éthanolate, on obtient le 2-(3-oxobutyl)malonate de diéthyle. D'autres nucléophiles font des additions de Michael: les amines, et surtout les thiols.
Ce dernier point a une portée médicale. Une petite partie du paracétamol est oxydée par le foie en un métabolite, la N-acétyl-p-benzoquinone imine (NAPQI), qui est un accepteur de Michael. Le thiol du glutathion s'y additionne et le neutralise; à dose excessive, le glutathion s'épuise, et ce sont les cystéines des protéines du foie qui réagissent, ce qui explique la toxicité hépatique (mécanisme qualitatif; le seuil de dose relève de la pharmacologie). Certains médicaments sont au contraire conçus comme des accepteurs de Michael qui se lient volontairement à une cystéine de leur cible.
Annélation de Robinson et réaction de Mannich
L'annélation de Robinson enchaîne une addition de Michael et une aldolisation intramoléculaire: une cétone (ou une dione) s'additionne sur la but-3-én-2-one, et le composé 1,5-dicarbonylé formé se cyclise puis se déshydrate en cyclohexénone. C'est une méthode classique pour construire les cycles à six atomes des stéroïdes (chapitre 3 pour leur squelette); l'exercice 12.5 la suit pas à pas.
La réaction de Mannich associe un énol à un ion iminium, formé à partir d'un aldéhyde et d'une amine (chapitre 10 pour les imines et les iminiums): l'énol attaque le carbone de l'iminium, électrophile comme un carbonyle protoné, et donne une β-aminocétone, appelée base de Mannich. Dans les plantes, des étapes de type Mannich construisent les cycles azotés de nombreux alcaloïdes.
Énols et énolates dans le vivant: l'aldolase
La glycolyse coupe le fructose 1,6-bisphosphate (six carbones) en deux trioses phosphates, la dihydroxyacétone phosphate et le glycéraldéhyde 3-phosphate. C'est une rétro-aldolisation: le fructose bisphosphate est une β-hydroxycétone, et l'aldolase coupe la liaison entre ses carbones C3 et C4. La même enzyme catalyse la réaction directe dans la néoglucogenèse.
Chez les animaux, l'aldolase est dite de classe I: une lysine de l'enzyme se condense avec le carbonyle du substrat en iminium (base de Schiff protonée, chapitre 10), qui rend le H en α plus acide; sa forme déprotonée, une énamine, joue le rôle de l'énolate, nucléophile carboné neutre formé à pH physiologique sans base forte. Les aldolases de classe II (bactéries, champignons) utilisent un ion lié à l'oxygène du carbonyle pour stabiliser l'énolate. Deux réponses au même problème: former un énolate dans l'eau à pH 7, alors qu'une cétone a un voisin de 19.
Trois réarrangements de carbonylés
Les réactions de ce chapitre forment des liaisons C–C entre deux molécules. Une dernière famille réorganise le squelette à l'intérieur d'une molécule: un groupe migre, avec son doublet de liaison, vers un atome voisin déficitaire en électrons. Trois exemples suffisent à une introduction.
Le réarrangement pinacolique. En milieu acide, un diol vicinal perd de l'eau et forme un carbocation (chapitre 6); un groupe alkyle du carbone voisin y migre avec ses électrons (migration 1,2, comme dans la SN1 de l'exemple 6.2), et le cation formé, stabilisé par le doublet de l'oxygène restant, perd son proton: une cétone. Le 2,3-diméthylbutane-2,3-diol (pinacol) donne la 3,3-diméthylbutan-2-one (pinacolone).
L'oxydation de Baeyer–Villiger. Un peroxyacide, comme l'acide 3-chloroperoxybenzoïque, s'additionne sur le carbonyle d'une cétone; dans l'intermédiaire, un des groupes liés au carbonyle migre vers l'oxygène voisin en chassant un carboxylate. Une cétone devient un ester, une cétone cyclique une lactone: la cyclohexanone donne l'oxépan-2-one (ε-caprolactone). Le groupe qui migre le mieux est le plus substitué (tertiaire, puis secondaire et aryle, puis primaire, méthyle en dernier), et il migre en gardant sa configuration.
Le réarrangement de Beckmann. Une oxime (chapitre 10) traitée par un acide fort perd son OH sous forme d'eau; le groupe placé en position anti de ce OH migre de C vers N en même temps, et l'eau piège le cation formé: après tautomérie, on obtient un amide. L'oxime de la cyclohexanone donne l'azépan-2-one (ε-caprolactame), un lactame à sept atomes produit à très grande échelle: son ouverture et sa polymérisation donnent le nylon-6, un polyamide du même type que le nylon-6,6 du chapitre 11.
Synthèse
- Un composé carbonylé qui possède un H en α est en équilibre tautomère avec son énol (définition 12.1), par catalyse acide ou basique. L'énol est infime pour une cétone simple, majoritaire pour la pentane-2,4-dione en solvant peu polaire. Tautomères: ; formes limites: .
- L'énolate (définition 12.2), délocalisé sur O–C–C, rend les H en α acides: (cétone), ≈ 25 (ester), ≈ 13 (malonate de diéthyle), ≈ 9 (pentane-2,4-dione), contre ≈ 50 pour l'éthane. La fraction d'énolate d'un mélange équimolaire est avec (théorème 12.1): pour la propanone et l'éthanolate (), conversion complète avec le LDA (, reste ).
On veut alkyler la cyclohexanone par l'iodométhane en formant d'abord quantitativement l'énolate. Quelle base choisir?
Exercices
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- Écrivez tous les énols de la cyclohexanone, du butanal et de la pentane-2,4-dione. Lesquels existent sous deux configurations?
- Le 2,2-diméthylpropanal a-t-il un énol? Que se passe-t-il si on le dissout dans avec un peu de NaOD?
- Calculez, pour un mélange équimolaire avec l'éthanolate de sodium (), la constante et la fraction d'énolate formée pour: la propanone, la pentane-2,4-dione, l'éthanoate d'éthyle et le malonate de diéthyle.
- Lesquels de ces composés peuvent être alkylés proprement avec l'éthanolate comme base? Pour les autres, quelle base proposez-vous?
- Le 3-oxobutanoate d'éthyle possède trois types de H en α ou au voisinage d'un carbonyle. Classez-les par acidité décroissante en justifiant qualitativement.
- Donnez le produit de l'aldolisation intramoléculaire, suivie de crotonisation, de l'hexane-2,5-dione en milieu basique. Pourquoi ne forme-t-on pas un cycle à trois atomes?
- Donnez le produit de la Dieckmann de l'heptanedioate de diéthyle.
- Quel ester, condensé sur lui-même par l'éthanolate, donne le 2-méthyl-3-oxopentanoate d'éthyle ?
- Un composé carbonylé A, (bande intense vers ), ne réduit pas la liqueur de Fehling (ce n'est pas un aldéhyde) et donne un test de l'iodoforme positif. Proposez toutes les structures possibles. Même question pour un alcool B, , positif au test.
La 2-méthylcyclohexane-1,3-dione () est traitée par la but-3-én-2-one () en présence d'une base, puis le produit est chauffé. On isole une dicétone bicyclique , la cétone dite de Wieland–Miescher, intermédiaire classique de la synthèse des stéroïdes.
Références
- Clayden, J., Greeves, N. & Warren, S., Chimie organique, De Boeck (trad. de Organic Chemistry, 2ᵉ éd., OUP) — énols, énolates et condensations.
- Vollhardt, K. P. C. & Schore, N. E., Traité de chimie organique, De Boeck — tautomérie et réaction haloforme.
- McMurry, J., Chimie organique — les grands principes (avec E. Simanek), Dunod — synthèses malonique et acétylacétique.
- Carey, F. A. & Sundberg, R. J., Advanced Organic Chemistry, Part A, Springer — énolates cinétiques et thermodynamiques.
- Nelson, D. L. & Cox, M. M., Lehninger — Principes de biochimie, De Boeck/Flammarion — aldolase, citrate synthase, acides gras.