Effets électroniques, résonance et acidité

Objectifs du chapitre

À la fin de ce chapitre, vous serez capable de:

• écrire une flèche courbe correcte, distinguer la flèche à pointe entière (un doublet) de la demi-flèche (un électron), et ne jamais confondre la flèche de résonance $⟷$ avec la double flèche d'équilibre $\rightleftharpoons$;
• dessiner les formes limites de l'ion allyle, d'un carboxylate, d'un amide, du phénolate et d'un énolate, et désigner la forme majoritaire;
• reconnaître les effets inductif ($\pm I$), mésomère ($\pm M$) et l'hyperconjugaison, et prévoir les charges partielles ${\delta }^{+}$ et ${\delta }^{-}$ d'une molécule;
• classer des acides avec la table des $\mathrm{p}{K}_a$ du cours et justifier l'ordre par l'atome, la résonance, l'induction et l'hybridation;
• comparer amines, aniline, pyridine et imidazole sur la seule échelle des $\mathrm{p}{K}_a(\mathrm{B}{\mathrm{H}}^{+})$, et expliquer pourquoi un amide n'est pas basique;
• calculer $K=10^{\Delta \mathrm{p}{K}_a}$ pour un équilibre acide–base et la fraction ionisée d'un médicament à un pH donné, et concevoir une extraction acide–base.

Les flèches courbes: une comptabilité des électrons

Dans presque toutes les réactions de ce cours, ce sont des doublets d'électrons qui changent de place: un doublet non liant devient liant, un doublet liant quitte une liaison pour se loger sur un atome. Le chimiste note ces déplacements par une seule convention graphique, et tous les mécanismes des chapitres 5 à 12 sont écrits dans ce langage.

La figure 2.1 fixe l'usage sur deux exemples. Dans $\mathrm{H}{\mathrm{O}}^{-}+\mathrm{HCl}⟶{\mathrm{H}}_2\mathrm{O}+\mathrm{C}{\mathrm{l}}^{-}$, il faut deux flèches pleines. La première part d'un doublet non liant de l'oxygène et aboutit sur l'hydrogène: ce doublet devient la nouvelle liaison $\mathrm{O}-\mathrm{H}$. La seconde part du milieu de la liaison $\mathrm{H}-\mathrm{Cl}$ et aboutit sur le chlore, qui gagne un quatrième doublet et la charge . Un doublet arrive, un doublet part: c'est la signature d'un , décrit comme un seul acte et non comme deux étapes.

Dans la rupture du dichlore sous ultraviolet, $\mathrm{C}{\mathrm{l}}_2\stackrel{\mathrm{h}\nu }{\to }2\mathrm{C}{\mathrm{l}}^{\bullet }$, chacun des deux électrons du doublet liant part avec l'un des atomes: on écrit deux demi-flèches issues du milieu de la liaison. La rupture de la liaison $\mathrm{H}-\mathrm{Cl}$ est (il se forme des ions), celle de (il se forme des radicaux, chapitre 5).

La règle d'or: une flèche part toujours d'électrons, jamais d'un noyau, d'un proton ou d'une charge positive. Quand un acide cède un proton à une base, on ne dessine pas le proton qui «saute»: on dessine le doublet de la base qui va le chercher. Le proton change de place, mais la flèche décrit des électrons.

Un mécanisme à flèches courbes est une comptabilité, pas un film de la réaction: il dit d'où viennent et où vont les électrons, et fixe la charge et la connectivité de chaque intermédiaire. Il ne dit rien de la vitesse; c'est la cinétique qui la mesure (chapitre 5).

Résonance et délocalisation

Ce que vous savez déjà

Chimie générale, chapitre 5 (définition 5.9): lorsqu'une espèce admet plusieurs structures de Lewis qui ne diffèrent que par la position des électrons, aucune ne la décrit seule; l'espèce réelle est un hybride de résonance, unique et plus stable que chacune des formes limites, que l'on relie par $⟷$. Ce chapitre ajoute une méthode pour passer d'une forme à l'autre et des règles pour dire laquelle compte le plus.

Passer d'une forme limite à l'autre

On déplace des doublets non liants ou des doublets $\pi$, jamais les électrons d'une liaison $\sigma$ ni un noyau. Trois motifs reviennent sans cesse:

1. un doublet non liant à côté d'une liaison $\pi$: le doublet devient une liaison $\pi$, et la liaison $\pi$ existante part sur l'atome du bout (carboxylate, amide, phénolate, énolate);
2. une liaison $\pi$ à côté d'une case vide: la liaison $\pi$ glisse vers la case vide, qui passe à l'autre bout (cation allyle);
3. une liaison $\pi$ entre atomes d'électronégativités différentes: le doublet $\pi$ part vers le plus électronégatif ($\mathrm{C}=\mathrm{O}⟷{\mathrm{C}}^{+}-{\mathrm{O}}^{-}$).

Chaque forme doit garder le même nombre d'électrons et la même charge globale, et respecter l'octet des atomes de la deuxième période.

Quelle forme limite pèse le plus?

Justification. Ces règles sont empiriques: elles résument les longueurs de liaison, les moments dipolaires et les calculs de structure électronique. Une forme pèse d'autant plus qu'elle serait, seule, une structure de basse énergie. La règle 1 prime sur la règle 3: dans l'acétone protonée sur l'oxygène, la forme $\mathrm{C}={\mathrm{O}}^{+}-\mathrm{H}$, où tous les atomes ont leur octet, l'emporte sur ${\mathrm{C}}^{+}-\mathrm{OH}$. Quand deux critères s'opposent de près, seuls le calcul ou l'expérience tranchent.

Les systèmes délocalisés du cours

L'ion allyle. Le cation $\mathrm{C}{\mathrm{H}}_2=\mathrm{CH}-\mathrm{C}{\mathrm{H}}_2^{+}$ a deux formes limites équivalentes: la liaison $\pi$ glisse vers la case vide, et la charge passe d'un carbone terminal à l'autre, jamais sur le carbone central. L'anion allyle se traite de même avec un doublet à la place de la case vide. Le chapitre 5 montrera combien cette délocalisation stabilise le cation.

L'ion carboxylate. L'ion éthanoate (acétate) $\mathrm{C}{\mathrm{H}}_3\mathrm{CO}{\mathrm{O}}^{-}$ a deux formes équivalentes, la charge étant sur l'un ou l'autre oxygène; ses deux liaisons $\mathrm{C}-\mathrm{O}$ sont identiques.

L'amide. Dans l'éthanamide (acétamide) $\mathrm{C}{\mathrm{H}}_3\mathrm{CON}{\mathrm{H}}_2$, le doublet de l'azote est conjugué avec $\mathrm{C}=\mathrm{O}$. La forme $\mathrm{C}{\mathrm{H}}_3\mathrm{C}({\mathrm{O}}^{-})=\mathrm{N}{\mathrm{H}}_2^{+}$ pèse assez pour que le groupe soit plan et la rotation autour de lente à température ambiante. La liaison peptidique est un amide (chapitres 11 et 15).

Le phénolate. Dans ${\mathrm{C}}_6{\mathrm{H}}_5{\mathrm{O}}^{-}$, un doublet de l'oxygène est conjugué avec le cycle. Outre la forme où la charge est sur l'oxygène, trois formes la placent sur un carbone: les deux ortho et le para, jamais les meta. Elles contribuent moins (règle 3), mais étalent la charge.

L'énolate. L'ion obtenu en arrachant un hydrogène du carbone voisin d'un carbonyle, par exemple $\mathrm{C}{\mathrm{H}}_2=\mathrm{C}({\mathrm{O}}^{-})\mathrm{C}{\mathrm{H}}_3$ issu de la propanone (acétone), a deux formes limites: charge sur le carbone ou sur l'oxygène. La seconde contribue davantage (règle 3), mais l'ion réagit souvent par son carbone: c'est toute la chimie du chapitre 12, et la raison pour laquelle un hydrogène en $\alpha$ de la propanone est acide ($\mathrm{p}{K}_a\approx 19$).

Les effets électroniques d'un substituant

Un substituant modifie la distribution des électrons par deux canaux: à travers les liaisons $\sigma$, par polarisation, et à travers un système $\pi$, par délocalisation.

Charges partielles et cartes de potentiel

Une liaison entre atomes d'électronégativités différentes est polaire (Chimie générale, chapitre 5): l'atome le plus électronégatif porte une charge partielle ${\delta }^{-}$, l'autre ${\delta }^{+}$. Dans le chlorométhane, le chlore est ${\delta }^{-}$ et le carbone ${\delta }^{+}$; dans la propanone, l'oxygène est ${\delta }^{-}$ et le carbone du carbonyle . Ces signes suffisent souvent à prévoir où une réaction polaire aura lieu: un réactif riche en électrons attaque un site . Ici, désigne une charge partielle; au chapitre 14, la même lettre désignera le déplacement chimique en RMN.

Les logiciels représentent cette distribution par une carte de potentiel électrostatique: la surface de la molécule est colorée selon le potentiel qu'y ressentirait une charge positive d'essai, conventionnellement du rouge (riche en électrons) au bleu (pauvre). L'oxygène d'un carbonyle y apparaît riche, l'hydrogène d'un acide carboxylique pauvre. Ce sont des résultats de calcul, dont l'aspect dépend de la méthode et de l'échelle de couleur: ils servent à comparer qualitativement, pas à lire des valeurs.

L'effet inductif

Sont $-I$ les halogènes ($\mathrm{F}>\mathrm{Cl}>\mathrm{Br}>\mathrm{I}$), $-\mathrm{OH}$, $-\mathrm{OR}$, $-\mathrm{N}{\mathrm{H}}_2$, le carbonyle, $-\mathrm{N}{\mathrm{O}}_2$, et, plus fortement, les groupes cationiques comme . Sont les groupes anioniques comme et, faiblement, les groupes alkyle — un effet dont la nature fait encore débat et que l'hyperconjugaison décrit mieux pour les cations.

L'effet mésomère

Sont $+M$: $-{\mathrm{O}}^{-}$, $-\mathrm{N}{\mathrm{H}}_2$, $-\mathrm{N}{\mathrm{R}}_2$, $-\mathrm{OH}$, et, faiblement, les halogènes. Sont : , , , , . Un groupe peut exercer deux effets opposés: le méthoxy est et , et sur un cycle aromatique c'est le qui l'emporte; les halogènes sont aussi et , mais l'inductif domine — l'«exception des halogènes» du chapitre 8. Le groupe nitro, et , est l'un des plus attracteurs de la chimie organique.

L'hyperconjugaison

C'est un effet faible, qu'on ne représente pas par des formes limites ordinaires. Il explique pourquoi les groupes alkyle stabilisent un carbocation ou un radical voisin: chaque liaison $\mathrm{C}-\mathrm{H}$ alignée cède un peu de densité à l'orbitale vide, et un carbocation tertiaire en a plus à sa disposition qu'un primaire. Le chapitre 5 en fera l'argument de l'ordre de stabilité des intermédiaires.

L'échelle des $\mathrm{p}{K}_a$

Une seule échelle pour les acides et les bases

Une seule échelle suffit, puisque $\mathrm{p}{K}_a+\mathrm{p}{K}_b=14,0$ pour un couple dans l'eau à 25 °C (Chimie générale, chapitre 12, théorème 12.1). La méthylamine, dont l'acide conjugué a un $\mathrm{p}{K}_a$ de 10,6, est une base bien plus forte que la pyridine (5,2). La même table classe acides et bases, et prévoira plus bas le sens de tout transfert de proton.

Les valeurs hors de cet intervalle ont été obtenues dans d'autres solvants (surtout le diméthylsulfoxyde) ou par des cycles thermodynamiques, puis transposées. Elles sont approchées: au-delà de 20 environ, seul leur ordre de grandeur a un sens, et la table les écrit avec «≈».

La table du cours

Valeurs dans l'eau à 25 °C, utilisées par tous les chapitres; la figure 2.2 en place la plupart sur une même échelle.

Pour quelques médicaments, la littérature pharmaceutique (Clarke's Analysis of Drugs and Poisons) donne, à 0,2 unité près selon les sources: aspirine (acide 2-(acétyloxy)benzoïque) environ 3,5; paracétamol ($N$-(4-hydroxyphényl)éthanamide) environ 9,5; amphétamine environ 9,9 et cocaïne environ 8,6, ces deux dernières valeurs étant des $\mathrm{p}{K}_a(\mathrm{B}{\mathrm{H}}^{+})$.

L'échelle couvre soixante unités, un facteur $10^{60}$ entre les constantes de l'iodure d'hydrogène et du méthane. Entre deux composés qui diffèrent de dix unités, il n'y a aucune ambiguïté sur celui qui cède son proton à l'autre.

Les quatre facteurs de l'acidité

Un acide $\mathrm{HA}$ est d'autant plus fort que sa base conjuguée ${\mathrm{A}}^{-}$ est stable. Comparer deux acides revient donc à comparer deux bases conjuguées et à se demander laquelle accommode le mieux sa charge négative. Quatre facteurs y répondent, du plus puissant au plus fin.

L'atome qui porte la charge

Le long d'une période, l'électronégativité commande: méthane ($\approx 50$), ammoniac ($\approx 38$), eau ($14,0$). De $\mathrm{C}$ à $\mathrm{N}$ à $\mathrm{O}$, le $\mathrm{p}{K}_a$ perd des dizaines d'unités, et le fluorure d'hydrogène, acide faible dans l'eau, est nettement plus acide que l'eau.

Le long d'une colonne, la taille l'emporte: la charge d'un gros ion est répartie sur un plus grand volume, et la liaison $\mathrm{H}-\mathrm{X}$, plus longue, se rompt plus facilement. $\mathrm{HCl}$ ($\approx -7$), $\mathrm{HBr}$ ($\approx -9$) et $\mathrm{HI}$ ($\approx -10$) sont de plus en plus forts alors que l'électronégativité diminue. L'éthanethiol ($10,6$) est de même plus de fois plus acide que l'éthanol (); le chapitre 9 reviendra sur les thiols.

La résonance

À atome égal, une base conjuguée dont la charge est délocalisée est plus stable. C'est ce qui sépare les trois acides oxygénés de la figure 2.3.

L'éthanol ($\approx 16$), le phénol ($10,0$) et l'acide éthanoïque ($4,76$) cèdent tous un proton lié à un oxygène. Dans l'éthanolate, la charge reste sur cet oxygène. Dans le phénolate, elle s'étale sur trois carbones, par des formes qui contribuent peu: le gain est d'environ six unités. Dans l'éthanoate, elle est partagée également entre deux oxygènes: le gain atteint environ onze unités, un facteur de l'ordre de $10^{11}$ sur les constantes.

La résonance explique aussi qu'un hydrogène lié à un carbone puisse être acide: le carbanion de la propanone ($\approx 19$) et plus encore celui de la pentane-2,4-dione ($\approx 9$) sont des énolates, dont la charge gagne un ou deux oxygènes. Un groupe $-M$ en para d'un phénol agit de même: dans le 4-nitrophénolate, la charge atteint les oxygènes du groupe nitro, et le $\mathrm{p}{K}_a$ tombe de $10,0$ à $7,15$ (chapitre 8).

L'induction

À résonance égale, un groupe $-I$ proche du site acide stabilise la base conjuguée. La série des acides chloroéthanoïques en est l'exemple de référence:

Un chlore multiplie $K_a$ par $10^{4,76-2,87}=78$; trois chlores, par environ $10^4$. Le gain par chlore diminue d'un atome au suivant, et un chlore placé deux ou trois carbones plus loin du carboxyle ne change presque plus rien (définition 2.3).

Un groupe $+I$ affaiblit au contraire un acide: l'acide méthanoïque ($3,75$) est environ dix fois plus acide que l'acide éthanoïque ($4,76$). Le même méthyle stabilise un cation: l'ion méthylammonium ($10,6$) est moins acide que l'ion ammonium ($9,25$), donc la méthylamine est plus basique que l'ammoniac. L'effet est modeste et le solvant y participe, ce qui explique qu'il ne se prolonge pas régulièrement aux amines secondaires et tertiaires dans l'eau.

L'hybridation

À atome égal, sans résonance ni induction, compte le caractère $s$ de l'orbitale qui loge le doublet de la base conjuguée: 50 % pour $sp$, 33 % pour $s{p}^2$, 25 % pour $s{p}^3$. Plus il est grand, plus le doublet est proche du noyau et stabilisé.

Les valeurs sont approchées, mais l'écart d'environ vingt-cinq unités entre l'éthane et l'éthyne est sans ambiguïté. L'ion amidure $\mathrm{N}{\mathrm{H}}_2^{-}$ (acide conjugué $\approx 38$) déprotone donc l'éthyne, ce dont l'ion hydroxyde (14,0) est incapable: le chapitre 7 s'en servira pour préparer des acétylures.

Les bases organiques

Les bases organiques neutres sont presque toutes azotées. Leur force se lit sur le $\mathrm{p}{K}_a(\mathrm{B}{\mathrm{H}}^{+})$, et les quatre facteurs s'appliquent à l'envers: ce qui stabilise le doublet de la base la rend moins basique, ce qui stabilise le cation $\mathrm{B}{\mathrm{H}}^{+}$ la rend plus basique.

Les amines aliphatiques sont les bases organiques usuelles les plus fortes: 10,6 pour l'ion méthylammonium. Leur doublet $s{p}^3$ n'est conjugué à rien. À pH 7,4, elles sont presque entièrement protonées, ce qui gouverne le comportement de la plupart des médicaments et des alcaloïdes (chapitre 9).

L'aniline (4,6) est un million de fois moins basique que la méthylamine: son doublet est délocalisé dans le cycle (effet $+M$ de $-\mathrm{N}{\mathrm{H}}_2$), et la protonation supprimerait cette délocalisation.

La pyridine (5,2) est faible pour une autre raison: son doublet n'appartient pas au système aromatique, il est logé dans une orbitale $s{p}^2$ dans le plan du cycle (chapitre 8), plus proche du noyau que le doublet $s{p}^3$ d'une amine. C'est le facteur d'hybridation, appliqué à l'azote.

L'imidazole ($\approx 7,0$) est plus basique que la pyridine: l'ion imidazolium a deux formes limites équivalentes, la charge positive étant partagée entre ses deux azotes. C'est l'acide conjugué que la résonance stabilise, ce qui rend la base plus forte. La chaîne latérale de l'histidine ($\mathrm{p}{K}_a$ 6,00 selon Lehninger) est assez proche de 7 pour donner ou accepter un proton au pH de la cellule, d'où son rôle de relais acide–base dans de nombreux sites actifs d'enzymes (chapitre 15).

L'amide n'est pas une base, bien que son azote porte un doublet: ce doublet est engagé dans la conjugaison avec le carbonyle (exemple 2.1), et le protoner détruirait cette délocalisation. Si l'on force la protonation par un acide très fort, c'est l'oxygène qui est protoné, parce que le cation formé garde deux formes limites. Dans une extraction acide–base, les amides, paracétamol compris, se comportent comme des composés neutres.

Où penche un équilibre acide–base?

Démonstration. On multiplie et on divise $K$ par $[{\mathrm{H}}_3{\mathrm{O}}^{+}]$:

d'où (2.1). Pour un mélange équimolaire de concentration initiale $c$, si $xc$ réagit, $K=x^2/(1-x{)}^2$; $c$ se simplifie, et la racine positive donne $x/(1-x)=\sqrt{K}$, soit (2.2).

La relation suppose les deux couples mesurés dans le même solvant; avec les valeurs approchées, elle donne un ordre de grandeur. Deux unités de $\mathrm{p}{K}_a$ donnent $K=100$ et une conversion de $10/11$, soit 90,9 %; six unités, $K=10^6$ et 99,9 %. Sur la figure 2.2, le proton «descend» toujours de l'acide placé le plus haut vers la base dont l'acide conjugué est placé plus bas.

L'explorateur généralise l'exemple: choisissez les deux $\mathrm{p}{K}_a$ et observez la constante, le sens et la conversion d'un mélange équimolaire.

Placez d'abord les deux $\mathrm{p}{K}_a$ à la même valeur: la conversion vaut 50 % quelle que soit cette valeur — seule la différence compte. Écartez-les de deux unités dans un sens, puis dans l'autre: 90,9 % puis 9,1 %. Poussez enfin le $\mathrm{p}{K}_a$ de l'acide sous 0, ou celui de $\mathrm{B}{\mathrm{H}}^{+}$ au-dessus de 14: l'explorateur signale que dans l'eau l'une des espèces serait nivelée (définition 2.7), et que la réaction réelle serait celle du solvant. C'est pourquoi l'on prépare les bases très fortes, l'amidure ou les énolates du chapitre 12, dans des solvants non protiques.

Ionisation des médicaments

Dans un milieu tamponné — suc gastrique, plasma, urine —, le pH est fixé par le milieu, non par le médicament présent en faible quantité. La question devient: quelle fraction du médicament est ionisée à ce pH? L'équation de Henderson–Hasselbalch (Chimie générale, théorème 12.2) y répond.

Démonstration. De $K_a=[{\mathrm{A}}^{-}][{\mathrm{H}}_3{\mathrm{O}}^{+}]/[\mathrm{HA}]$ vient $[{\mathrm{A}}^{-}]/[\mathrm{HA}]=10^{\mathrm{pH}-\mathrm{p}{K}_a}$ (Henderson–Hasselbalch), puis . Le même calcul appliqué au couple donne .

À $\mathrm{pH}=\mathrm{p}{K}_a$, les deux formes sont à égalité; à une unité de distance, la forme dominante représente 90,9 %, à deux unités 99,0 %, à trois 99,9 %. Un acide est ionisé quand le pH dépasse son $\mathrm{p}{K}_a$; une base est protonée quand le pH est inférieur à son $\mathrm{p}{K}_a(\mathrm{B}{\mathrm{H}}^{+})$.

L'hypothèse du partage selon le pH

Pourquoi la fraction ionisée importe-t-elle au médecin? Parce qu'une membrane biologique est une double couche lipidique, et qu'un ion solvaté la traverse très mal.

Justification. C'est un modèle, proposé au milieu du XXᵉ siècle pour l'absorption digestive des médicaments. Il découle de (2.3) sous deux hypothèses: l'ion ne traverse pas, et l'équilibre est atteint. Il prédit le piégeage ionique: un acide s'accumule du côté le plus basique, une base du côté le plus acide. Pour l'aspirine entre l'estomac et le plasma, (2.4) donne $C_{\text{plasma}}/C_{\text{estomac}}=(1+10^{3,9})/(1+10^{-2,0})=7866$.

Ses limites sont nettes. Les ions traversent un peu, par des transporteurs ou entre les cellules; l'équilibre n'est jamais atteint dans un tube digestif dont le contenu avance; et surtout la surface compte autant que l'ionisation: l'intestin grêle, faiblement acide à neutre, offre une surface d'échange bien plus grande que l'estomac, et c'est là que la plupart des médicaments, aspirine comprise, sont absorbés en majorité, bien qu'ils y soient plus ionisés. Le modèle explique la direction des gradients; il ne dit pas à lui seul où un médicament est absorbé. Les cours de Pharmacologie et de Toxicologie forensique le reprendront avec des données réelles. Le paracétamol, phénol de $\mathrm{p}{K}_a$ environ 9,5 dont l'amide n'est pas basique, est neutre à plus de 99 % entre pH 1,5 et 7,4: le modèle ne prévoit pour lui aucun piégeage, comme le montre le problème guidé.

L'extraction acide–base

Le principe

On dissout un mélange dans un solvant organique non miscible à l'eau, éther diéthylique ou éthanoate d'éthyle, et on l'agite avec une solution aqueuse dont on choisit le pH. Un composé organique neutre reste dans la phase organique; sa forme ionisée, un sel, passe dans l'eau.

• Un acide carboxylique passe dans l'eau sous forme de carboxylate par lavage à l'hydroxyde de sodium: $K=10^{14,0-4,20}=6,3\times 10^9$ pour l'acide benzoïque.
• Une amine passe dans l'eau sous forme d'ion ammonium par lavage à l'acide chlorhydrique: $K=10^{4,6-0,0}=4,0\times 10^4$ pour l'aniline, la plus faible des amines courantes.

On récupère chaque composé en inversant la réaction: on acidifie la solution de carboxylate, on rend basique celle d'ammonium. Le choix de la base peut être fin: l'hydrogénocarbonate ($\mathrm{p}{K}_a({\mathrm{H}}_2\mathrm{C}{\mathrm{O}}_3)=6,35$) déprotone un acide carboxylique mais presque pas un phénol, alors que l'hydroxyde déprotone les deux (exercice 2.5).

Base libre et sel

Une amine existe sous deux formes. La base libre ${\mathrm{R}}_3\mathrm{N}$ est neutre, soluble dans les solvants organiques et souvent peu soluble dans l'eau; le sel, par exemple le chlorhydrate ${\mathrm{R}}_3\mathrm{N}{\mathrm{H}}^{+}\mathrm{C}{\mathrm{l}}^{-}$, est ionique, soluble dans l'eau et presque insoluble dans les solvants peu polaires. C'est la même molécule organique, protonée ou non. Les médicaments basiques sont souvent formulés en chlorhydrates, pour leur solubilité et leur stabilité à l'état solide.

En science forensique, la distinction sert à l'identification: une poudre saisie contenant un alcaloïde peut se présenter sous l'une ou l'autre forme, et le laboratoire la détermine (solubilité, spectre infrarouge, chapitre 13). Pour rechercher un alcaloïde dans une matrice biologique, l'analyste applique le principe de ce chapitre: amener l'échantillon à un pH où la forme neutre domine, la faire passer dans un solvant organique que les composés ionisés de la matrice ne suivent pas, puis l'analyser, par exemple par chromatographie couplée à la spectrométrie de masse (chapitre 13). À pH 7,4, la cocaïne ($\mathrm{p}{K}_a(\mathrm{B}{\mathrm{H}}^{+})$ environ 8,6) est protonée à 94,1 %: un prélèvement n'en cède presque rien à un solvant organique sans ajustement du pH. Le chapitre 9 quantifiera ces extractions.

Acides et bases de Lewis: le pont vers les mécanismes

La définition de Lewis (Chimie générale, définition 12.2) contient celle de Brønsted: une base de Lewis cède un doublet, un acide de Lewis l'accepte, et le proton n'est qu'un acide de Lewis parmi d'autres. Le trifluorure de bore $\mathrm{B}{\mathrm{F}}_3$, dont le bore n'a que six électrons, accepte le doublet de l'oxygène de l'éther diéthylique; le chlorure d'aluminium $\mathrm{AlC}{\mathrm{l}}_3$ sera le catalyseur de Friedel–Crafts du chapitre 8; un carbocation, avec sa case vide, est un acide de Lewis que l'eau attaque par un doublet de son oxygène.

La flèche courbe s'écrit de la même façon dans tous ces cas: du doublet de la base vers l'acide. C'est le pont vers le chapitre 5. Une base de Lewis qui cède son doublet à un carbone s'appelle un nucléophile; un carbone appauvri en électrons (${\delta }^{+}$, case vide, carbone de carbonyle) qui l'accepte, un électrophile. Le carbone du carbonyle est l'électrophile le plus important de la chimie organique (chapitres 10 à 12).

Une distinction, enfin, que le chapitre 6 rendra indispensable: la basicité est une propriété d'équilibre, mesurée par un $\mathrm{p}{K}_a(\mathrm{B}{\mathrm{H}}^{+})$; la nucléophilie est une propriété cinétique, mesurée par une vitesse. L'ion iodure, base extrêmement faible ($\mathrm{p}{K}_a(\mathrm{HI})\approx -10$), est pourtant un excellent nucléophile.

Synthèse

• Une flèche courbe part d'électrons et aboutit sur un atome ou entre deux atomes; pointe entière pour un doublet, demi-flèche pour un électron. Un transfert de proton s'écrit avec deux flèches. $⟶$ réaction, $\rightleftharpoons$ équilibre entre espèces réelles, $⟷$ résonance au sein d'une seule espèce.
• Les formes limites se déduisent en déplaçant des doublets $\pi$ ou non liants; la majoritaire a le plus d'octets complets, puis le moins de charges, puis ses charges négatives sur les atomes électronégatifs (théorème 2.1).
• Un substituant agit par effet inductif à travers les liaisons $\sigma$, décroissant avec la distance, et par effet mésomère à travers un système conjugué; l'hyperconjugaison stabilise cations et radicaux voisins.
• Les acides se classent sur la table des $\mathrm{p}{K}_a$, les bases par le $\mathrm{p}{K}_a(\mathrm{B}{\mathrm{H}}^{+})$; le cours prend . Quatre facteurs ordonnent les acides: atome, résonance (éthanol ≈ 16, phénol 10,0, acide éthanoïque 4,76), induction (jusqu'à ≈ 0,7 pour l'acide trichloroéthanoïque), hybridation (éthane ≈ 50, éthyne ≈ 25).

Exercices

Vous pouvez afficher le corrigé directement sous chaque énoncé après avoir cherché la solution.

Références

• Clayden, J., Greeves, N. & Warren, S., Chimie organique, De Boeck (trad. de Organic Chemistry, 2ᵉ éd., OUP) — flèches courbes, délocalisation, acidité.
• Vollhardt, K. P. C. & Schore, N. E., Traité de chimie organique, De Boeck — formes limites, effets inductif et mésomère.
• McMurry, J., Chimie organique — les grands principes (avec E. Simanek), Dunod — acides et bases organiques, extraction.
• Anslyn, E. V. & Dougherty, D. A., Modern Physical Organic Chemistry, University Science Books — échelles d'acidité, nivellement, hyperconjugaison.
• Moffat, A. C., Osselton, M. D. & Widdop, B. (éd.), Clarke's Analysis of Drugs and Poisons, Pharmaceutical Press — $\mathrm{p}{K}_a$ des médicaments.
• Nelson, D. L. & Cox, M. M., Lehninger — Principes de biochimie, De Boeck/Flammarion — $\mathrm{p}{K}_a$ de l'histidine.