Génétique médicale et tests génétiques

Objectifs du chapitre

À la fin de ce chapitre, vous serez capable de:

• classer une maladie génétique en cinq classes et expliquer l'hétérogénéité allélique et de locus;
• choisir le test adapté à une question clinique, du caryotype au génome, et interpréter un variant selon les cinq classes, variant de signification incertaine compris;
• distinguer dépistage et diagnostic et calculer les valeurs prédictives d'un test à une prévalence donnée;
• expliquer le modèle des deux atteintes de Knudson, distinguer oncogène et suppresseur de tumeur, et reconnaître les grands syndromes de prédisposition au cancer;
• interpréter un test présymptomatique (Huntington, BRCA1/BRCA2) dans le cadre du conseil génétique;
• situer la pratique suisse dans son cadre légal (LAGH) et dans l'histoire de l'eugénisme, et formuler les questions éthiques actuelles sans les trancher.

Les maladies génétiques

Cinq classes

Les chapitres précédents ont décrit ce qui peut dérégler la transmission ou l'expression de l'information génétique: un chromosome de trop (chapitre 6), une base remplacée ou un triplet répété (chapitre 9), une somme de petits effets (chapitre 13). La médecine regroupe ces mécanismes en cinq classes, qui diffèrent aussi par la manière dont on les teste et dont on calcule un risque de récurrence.

Les maladies chromosomiques relèvent du chapitre 6, «Anomalies chromosomiques»: environ 95 % des trisomies 21 sont libres, environ 4 % dues à une translocation robertsonienne et environ 1 % en mosaïque. Le syndrome de Turner, 45,X, touche environ une naissance féminine sur 2500, le syndrome de Klinefelter, 47,XXY, de l'ordre d'une naissance masculine sur 500 à 1000. Le risque de récurrence y dépend du mécanisme, non du diagnostic, ce que l'exemple 14.4 rendra concret.

Les maladies monogéniques suivent les modes de transmission du chapitre 4, «Hérédité humaine et analyse de pedigrees». Les témoins du cours: la mucoviscidose (CFTR, autosomique récessive, environ une naissance sur 2500 et un porteur sur 25 dans les populations d'ascendance européenne), la phénylcétonurie (PAH, environ une naissance sur 10 000 en Europe), la drépanocytose (HBB c.20A>T), la chorée de Huntington (HTT), le syndrome de l'X fragile (FMR1), l'hémophilie A (F8, environ une naissance masculine sur 5000) et l'achondroplasie (FGFR3, environ 80 % de cas de novo).

Les maladies mitochondriales dues à l'ADN mitochondrial se transmettent par la mère, et leur gravité dépend de l'hétéroplasmie, la proportion de génomes mutés dans chaque tissu (chapitre 3, «Au-delà de Mendel: allèles, interactions et sexe»). Beaucoup de maladies dites mitochondriales sont en réalité causées par des gènes nucléaires codant des protéines de la mitochondrie: elles suivent alors les règles mendéliennes. Le mot désigne l'organite atteint, pas le mode de transmission.

Les maladies multifactorielles relèvent du modèle à seuil du chapitre 13, «Caractères complexes et pharmacogénétique»: la sténose du pylore, la fente labiale ou le diabète ont un risque augmenté chez les apparentés d'un malade, sans proportion mendélienne. Le conseil s'y appuie sur des risques empiriques, observés dans des familles, et non sur un échiquier.

Les maladies somatiques, enfin, sont dues à des variants acquis au cours de la vie dans une lignée de cellules: le cancer en est l'exemple central. Un variant somatique ne se transmet pas aux enfants, sauf s'il touche la lignée germinale; mais une prédisposition héritée peut rendre ces variants somatiques plus probables, et c'est tout l'objet de la section sur le cancer.

Du génotype au phénotype

La relation entre génotype et phénotype est rarement une bijection. Le chapitre 3 (définition 3.6) a défini la pénétrance (la proportion de porteurs d'un génotype qui expriment le phénotype) et l'expressivité (le degré auquel ils l'expriment). Deux autres notions organisent la génétique médicale.

La mucoviscidose est le modèle de l'hétérogénéité allélique. De très nombreux variants de CFTR ont été décrits, mais un seul domine en Europe du Nord: c.1521_1523del, p.(Phe508del), la mutation historiquement appelée ΔF508, porte environ 70 % des allèles responsables (base CFTR2, ordre de grandeur). Un test qui ne cherche que lui manque donc environ trois allèles malades sur dix, et un patient peut être hétérozygote composite, porteur de deux variants pathogènes différents du même gène. Le syndrome de Lynch illustre au contraire l'hétérogénéité de locus: des variants de MLH1, de MSH2 et d'autres gènes de la réparation des mésappariements (chapitre 9) donnent le même tableau de prédisposition aux cancers colorectaux et de l'endomètre.

Plus ces hétérogénéités sont grandes, plus le test doit être large: un variant unique se cherche par un test ciblé, une maladie à hétérogénéité de locus demande un panel de gènes, ou un exome.

Les tests diagnostiques

De la question clinique au test

Un test génétique ne répond qu'à la question qu'on lui pose. La première décision du médecin n'est donc pas «faire un test génétique», mais choisir le niveau de résolution qui correspond à l'hypothèse. La figure 14.1 les range du plus grossier au plus fin.

Le caryotype (chapitre 6) compte les chromosomes et repère les grands remaniements, y compris les translocations équilibrées. La puce chromosomique (CMA: hybridation génomique comparative sur puce ou puce à SNP) mesure la quantité d'ADN le long du génome et détecte des gains et des pertes bien plus petits, les variants du nombre de copies (CNV); elle ne voit pas les remaniements équilibrés. Le test ciblé cherche un variant connu, par PCR ou séquençage Sanger (chapitre 11, «Outils moléculaires et génomique»); le panel séquence les gènes choisis pour un tableau clinique; l'exome séquence les régions codantes d'environ 20 000 gènes, le génome tout.

Deux limites traversent ces méthodes. Le séquençage par lectures courtes voit mal les expansions de répétitions (CGG de FMR1, CAG de HTT), plus longues qu'une lecture: elles se testent par PCR et analyse de taille des fragments (chapitre 9, «Mutations et réparation de l'ADN»). Et plus le test est large, plus il trouve de variants dont on ne sait rien: l'essentiel du travail du laboratoire n'est pas de les trouver, mais de les classer.

Classer un variant

Ces critères sont des arguments de probabilité déjà rencontrés: un variant trop fréquent dans la population pour une maladie rare ne peut pas en être la cause (chapitre 12, «Génétique des populations»); un variant non-sens dans un gène dont la perte cause la maladie pèse lourd (chapitre 9); un variant qui ségrège avec la maladie dans une famille rappelle le lod score du chapitre 5; un variant de novo chez un enfant atteint est un fort argument pour une maladie dominante.

Le séquençage large produit aussi des découvertes fortuites: un exome demandé pour une déficience intellectuelle peut révéler un variant de BRCA1 chez l'enfant, donc chez l'un de ses parents. La loi suisse les appelle informations excédentaires: leur production doit être évitée autant que possible, et la personne décide lesquelles lui sont communiquées.

Dépistage et valeur prédictive

Dépister n'est pas diagnostiquer

Les tests précédents répondent à une question posée par un symptôme ou une histoire familiale. Un dépistage renverse la situation: on teste des personnes qui ne présentent aucun signe, parce qu'une maladie est assez grave, assez fréquente et assez traitable pour justifier de les tester toutes.

Une même analyse peut servir aux deux: la différence tient à la population testée, donc à la prévalence, et c'est elle qui décide de ce que vaut un résultat positif.

La sensibilité et la spécificité décrivent le test; les valeurs prédictives, ce qu'un résultat apprend à la personne testée. Passer de l'une à l'autre renverse un conditionnement: c'est la formule de Bayes du chapitre 2 de «Probabilités et statistique», «Probabilité conditionnelle, indépendance et formule de Bayes»; le cours «Biostatistique et épidémiologie» en développe l'usage clinique.

Démonstration. Les événements $M$ et $\bar{M}$ forment un système complet. La formule des probabilités totales donne $\mathbb{P}(+)=\mathbb{P}(+\mid M)\mathbb{P}(M)+\mathbb{P}(+\mid \bar{M})\mathbb{P}(\bar{M})=Se\pi +(1-Sp)(1-\pi )$, puisque . La formule de Bayes donne alors , qui est la première égalité. La seconde s'obtient de même avec . Enfin, si , le terme est négligeable devant au dénominateur, d'où l'approximation.

L'approximation contient toute la leçon: si la maladie est cent fois plus rare que les faux positifs, la VPP est de l'ordre de un sur cent, quelle que soit la sensibilité.

L'explorateur 14.1 permet de faire varier les trois paramètres et de voir la population se recomposer.

Le dépistage prénatal

Le dépistage combiné du premier trimestre associe l'âge maternel, une mesure échographique (la clarté nucale) et deux dosages sanguins maternels pour estimer un risque de trisomie: une probabilité, pas un diagnostic. Le test prénatal non invasif analyse l'ADN libre circulant dans le plasma maternel, dont une fraction provient du placenta: un excès de fragments du chromosome 21 signale une trisomie probable. Sa sensibilité et sa spécificité sont élevées, mais c'est un test de dépistage: le placenta peut porter une anomalie absente du fœtus (mosaïcisme confiné au placenta), et une partie de l'ADN vient de la mère. Sa VPP dépend donc, comme dans l'exemple 14.1, de la prévalence dans le groupe testé.

Le diagnostic demande des cellules fœtales ou placentaires: la choriocentèse (villosités choriales, plus tôt dans la grossesse, qui analyse le placenta) ou l'amniocentèse (liquide amniotique, qui contient des cellules fœtales). Ces gestes comportent un risque de fausse couche que le conseil présente avec les chiffres du centre qui les pratique; ce cours n'en imprime aucun.

Le diagnostic préimplantatoire analyse, lors d'une fécondation in vitro, une ou quelques cellules de l'embryon avant le transfert. En Suisse, la loi sur la procréation médicalement assistée (LPMA, RS 810.11) l'autorise depuis le 1er septembre 2017 à des conditions strictes (art. 5a): une prédisposition héréditaire à une maladie grave qui se déclarera probablement avant 50 ans et sans thérapie efficace, ou des anomalies chromosomiques qui empêcheraient l'embryon de se développer.

Le dépistage néonatal

Le dépistage néonatal est né avec la phénylcétonurie: un déficit en phénylalanine hydroxylase (PAH) qui, non traité, provoque une déficience intellectuelle sévère, et qui, traité dès les premières semaines par un régime pauvre en phénylalanine, permet un développement normal. Le test de Guthrie mesurait la phénylalanine dans une goutte de sang séchée prélevée au talon; le nom est resté au buvard, sur lequel on dose aujourd'hui de nombreux marqueurs. On y dépiste presque toujours un produit du métabolisme, pas l'ADN: le dépistage est génétique par la maladie visée, pas par la technique.

Le dépistage suisse comprend la mucoviscidose depuis le 1er janvier 2011. Son évaluation après un an (Rueegg et al., Deutsches Ärzteblatt International, 2013) permet de lire une valeur prédictive sur des données réelles: en 2011, 83 198 nouveau-nés ont été dépistés en deux étapes (trypsinogène immunoréactif sur le buvard, puis recherche de sept variants fréquents de CFTR et, si aucun n'est trouvé chez un nouveau-né au trypsinogène très élevé, second dosage sur un nouveau buvard); 84 ont été positifs et adressés à un centre spécialisé, où la maladie a été confirmée chez 30 d'entre eux. Un 31e enfant atteint, au dosage normal, a été diagnostiqué autrement.

Le dépistage des porteurs

Le test de porteur cherche, chez une personne saine, un allèle récessif qu'elle pourrait transmettre. Le chapitre 4 a calculé le risque de la sœur saine d'un enfant atteint de mucoviscidose (théorème 4.1 et exemple 4.2): porteuse avec une probabilité $2/3$, et, avec un conjoint sans lien de parenté (porteur avec une probabilité $2/51$ pour $q=1/50$), un risque de $1/153$ pour un enfant. Un test négatif réduit ce risque sans l'annuler, parce que l'hétérogénéité allélique empêche un panel de détecter tous les allèles pathogènes; le problème guidé 14.1 fait le calcul.

La génétique du cancer

Deux familles de gènes

Un cancer est une population de cellules qui a accumulé des variants somatiques lui permettant de proliférer sans contrôle, d'échapper à la mort cellulaire et d'envahir les tissus. Les gènes en cause se rangent en deux familles, distinguées par la manière dont un variant agit dans la cellule.

Le chromosome de Philadelphie, la translocation t(9;22)(q34;q11.2) des leucémies myéloïdes chroniques, est l'exemple classique d'oncogène: il fusionne BCR et ABL1 en une tyrosine kinase active en permanence. RB1, TP53, BRCA1 et BRCA2 sont des suppresseurs de tumeur; BRCA1/BRCA2 (recombinaison homologue) et les gènes de réparation des mésappariements (chapitre 9) maintiennent l'intégrité du génome, et leur perte accélère l'accumulation des autres variants.

Le modèle des deux atteintes

Le rétinoblastome est une tumeur maligne de la rétine de l'enfant, sous deux formes: une forme héréditaire, autosomique dominante, aux tumeurs souvent multiples, bilatérales et précoces; et une forme sporadique, à tumeur en général unique, unilatérale et plus tardive. En 1971, Alfred Knudson a proposé un seul mécanisme: la tumeur naît d'une cellule qui a subi deux événements mutationnels, le premier hérité dans la forme héréditaire, les deux somatiques et dans la même lignée dans la forme sporadique (figure 14.3).

Le gène identifié plus tard est RB1, un suppresseur de tumeur. La seconde atteinte est souvent une perte d'hétérozygotie: la perte de l'allèle normal par délétion, recombinaison mitotique ou non-disjonction. D'où le paradoxe apparent: la prédisposition se transmet comme un caractère dominant dans les familles, alors que le gène est récessif dans la cellule, parce que la seconde atteinte survient presque toujours quelque part chez un porteur.

Syndromes de prédisposition et tests somatiques

Le modèle de Knudson s'étend aux grands syndromes de prédisposition. Les cancers du sein et de l'ovaire héréditaires sont associés surtout à BRCA1 et BRCA2, transmis sur un mode autosomique dominant avec une pénétrance incomplète: un porteur hérite d'un risque fortement augmenté, pas d'une certitude. Cette pénétrance varie selon le gène, le variant et le sexe; ce cours n'en imprime aucune valeur, et le conseil la donne d'après des sources à jour (GeneReviews). Le syndrome de Lynch prédispose surtout aux cancers colorectaux et de l'endomètre; ses tumeurs, privées de réparation des mésappariements, présentent une instabilité des microsatellites: les répétitions courtes du chapitre 9, que le chapitre 15 utilisera comme marqueurs d'identité, y changent de longueur à grande fréquence.

Le test somatique cherche dans l'ADN tumoral les variants acquis qui guident le traitement, celui des thérapies ciblées: un inhibiteur de tyrosine kinase dirigé contre BCR-ABL1 dans la leucémie myéloïde chronique, les inhibiteurs de PARP contre les tumeurs privées de recombinaison homologue par la perte de BRCA1 ou BRCA2. Un test somatique peut révéler un variant aussi présent dans la lignée germinale: il devient alors une information pour la famille.

Le test présymptomatique

La chorée de Huntington

Un test présymptomatique (ou prédictif) recherche, chez une personne saine, un variant qui la prédispose à une maladie à venir. La chorée de Huntington en est le cas exemplaire, parce que la maladie est grave, qu'aucun traitement n'en modifie l'évolution, et que le test est presque déterministe au-dessus d'un seuil.

Le chapitre 9 a expliqué le mécanisme de l'expansion et l'anticipation: les allèles longs tendent à s'allonger à la transmission, surtout par le père, et un allèle plus long est associé à un début plus précoce. Ce qui suit en est l'usage clinique.

Le protocole de ce test, fixé par des recommandations internationales, sert de modèle à tous les tests prédictifs: plusieurs consultations, un temps de réflexion, un rendu du résultat en personne et un suivi. Beaucoup de personnes à risque choisissent de ne pas faire le test; ce choix est un résultat du conseil, pas son échec.

BRCA1 et BRCA2

Le test de BRCA1/BRCA2 diffère sur deux points: la pénétrance est incomplète, et des mesures (surveillance renforcée, chirurgie préventive) changent le risque. On teste d'abord, si possible, une personne atteinte de la famille avec un panel; si un variant pathogène est trouvé, les apparentés sains sont testés pour ce seul variant (test en cascade). Un résultat négatif chez une apparentée a alors une vraie valeur: elle n'a pas hérité du variant familial. Sans variant familial connu, un résultat négatif chez une personne saine est non informatif.

Choisir un test

Les sections précédentes permettent maintenant de répondre à la question par laquelle commence toute consultation: quel test, pour quelle question?

Traiter

Les traitements des maladies génétiques forment une gradation qui suit le chemin de l'information, de l'environnement au gène.

Agir sur l'environnement. Dans la phénylcétonurie, le gène n'est pas corrigé, mais la phénylalanine alimentaire est limitée, et le génotype cesse de produire son phénotype: une maladie génétique n'est pas une fatalité. La pharmacogénétique du chapitre 13 suit la même logique: on ne change pas TPMT, on adapte le médicament.

Remplacer le produit. La thérapie enzymatique substitutive apporte l'enzyme qui manque, dans plusieurs maladies de surcharge lysosomale; l'hémophilie A se traite par l'apport du facteur VIII.

Corriger la protéine. Dans la mucoviscidose, des modulateurs de CFTR aident la protéine p.(Phe508del), mal repliée, à atteindre la membrane (correcteurs) et à s'y ouvrir (potentiateurs). Leur efficacité dépend du variant: l'hétérogénéité allélique devient une question de prescription.

Modifier l'ARN. Un oligonucléotide antisens s'apparie à un ARN cible et en modifie l'épissage ou la dégradation; dans l'amyotrophie spinale, l'un d'eux modifie l'épissage du gène paralogue SMN2 pour pallier la perte de SMN1.

Agir sur le gène. La thérapie génique apporte une copie fonctionnelle d'un gène, le plus souvent par un vecteur viral, in vivo ou ex vivo dans des cellules prélevées puis réinjectées; l'édition du génome par CRISPR-Cas9 corrige ou inactive une séquence (chapitre 11). Ces approches visent les cellules somatiques; l'édition de la lignée germinale n'est pas une pratique médicale admise (chapitre 11, le cas de 2018). La xénotransplantation, greffe d'organes animaux génétiquement modifiés, prolonge ces techniques hors du champ de ce cours.

Le conseil génétique

Le conseil génétique est la consultation dans laquelle une personne ou une famille reçoit les informations nécessaires pour prendre ses propres décisions sur un test, une grossesse ou une prise en charge. La loi suisse l'impose avant et après un test présymptomatique ou prénatal.

La non-directivité répond directement à l'histoire que retrace la dernière section. Elle ne signifie pas l'absence d'avis médical: le conseiller dit ce qu'un test peut apprendre et ce que valent les mesures possibles; il ne dit pas s'il faut faire le test, poursuivre une grossesse ou avoir un enfant.

Quatre principes l'organisent: le consentement éclairé, libre et précédé d'une information sur le but, les limites et les informations excédentaires possibles; le droit de ne pas savoir, souvent exercé dans la chorée de Huntington; la confidentialité, aucun résultat n'étant communiqué à un tiers sans accord; la communication familiale, le conseil aidant la personne à informer elle-même ses apparentés, le médecin ne pouvant demander à être délié du secret professionnel que dans des circonstances exceptionnelles.

Le cadre légal suisse

La LAGH règle les analyses génétiques dans le domaine médical, en dehors de celui-ci, dans les rapports de travail et d'assurance, et pour les profils d'ADN de filiation. Ses principes sont ceux du conseil génétique: interdiction de discriminer en raison du patrimoine génétique (art. 4), consentement libre et exprès, révocable (art. 5), droit de ne pas être informé (art. 8), informations excédentaires évitées autant que possible et communiquées selon le choix de la personne (art. 9 et 27), conseil non directif qui ne prend pas en considération l'intérêt général de la société, avec un temps de réflexion avant l'analyse (art. 21).

Quelques règles visent des situations précises. Une analyse prénatale ne peut chercher que des caractéristiques qui nuisent directement à la santé de l'embryon ou du fœtus (ou deux cas particuliers liés au sang), et le sexe ne peut pas être communiqué avant douze semaines depuis le début des dernières règles, sauf atteinte liée au sexe (art. 17). Un dépistage exige un programme autorisé par l'Office fédéral de la santé publique (art. 30). Un employeur ne peut en principe ni exiger un test présymptomatique ni en utiliser les résultats (art. 39). Une institution d'assurance ne peut exiger ni test présymptomatique ni test prénatal (art. 42); elle ne peut ni demander ni utiliser les résultats de tests présymptomatiques antérieurs pour les assurances sociales, la prévoyance professionnelle, une assurance-vie jusqu'à CHF 400 000 ou une assurance-invalidité facultative d'une rente annuelle jusqu'à CHF 40 000 (art. 43); au-delà, seulement à des conditions strictes et par son médecin, qui ne lui communique qu'un groupe de risque (art. 44).

En dehors du domaine médical, les analyses de caractéristiques sensibles (traits physiologiques influençant le mode de vie, caractère, aptitudes, origine) doivent être prescrites par un professionnel de la santé (art. 31 et 34), et les autotests ne sont permis que pour les autres analyses, sans enjeu médical ni sensible (art. 13).

Éthique et histoire

L'eugénisme

L'eugénisme n'est pas une marge de l'histoire de la génétique: il a été enseigné, financé et appliqué par des médecins, des généticiens et des États, au nom de la science de l'hérédité qu'enseigne ce cours. Ses mesures dites négatives ont pris la forme d'interdictions de mariage et de lois de stérilisation forcée, adoptées aux États-Unis puis dans plusieurs pays européens, et portées à l'extrême par l'Allemagne nazie.

La Suisse y a sa part. Selon le Dictionnaire historique de la Suisse (articles «Eugénisme» et «Stérilisation et castration»), les idées eugéniques y ont eu des défenseurs dès le début du XXe siècle, parmi lesquels les psychiatres Auguste Forel et Eugen Bleuler. Le canton de Vaud a adopté en 1928 une loi autorisant les stérilisations forcées motivées par l'eugénisme, sur demande du service cantonal de la santé publique et pour des personnes atteintes de troubles mentaux jugés incurables, seule loi cantonale de ce type. Ailleurs, elles ont été pratiquées sans loi spécifique, sur la base d'expertises psychiatriques. Le Dictionnaire historique estime que jusqu'en 1970, plusieurs milliers de personnes, en très grande majorité des femmes, ont été stérilisées de force en Suisse.

Trois traits de cette histoire importent au généticien d'aujourd'hui. La science était fausse sur des points précis: elle attribuait à l'hérédité simple la pauvreté ou des troubles dont elle ignorait les causes, et, même pour une maladie récessive réelle, le chapitre 12 (exemple 12.3) montre que stériliser les atteints ne réduit presque pas la fréquence d'un allèle rare, porté surtout par des hétérozygotes sains. Elle était injuste: les décisions frappaient les personnes pauvres, internées ou sous tutelle, d'abord les femmes. Et elle a été appliquée par des institutions respectées. C'est pourquoi la loi actuelle écrit le consentement et la non-directivité.

Les questions d'aujourd'hui

Ces techniques posent des questions que cette histoire rend plus aiguës; ce cours les pose sans les trancher.

Le dépistage prénatal de la trisomie 21 est largement proposé, et une partie des femmes qui reçoivent un diagnostic interrompent leur grossesse. Exercice d'un choix individuel informé, que la loi protège, ou somme de choix qui crée une pression collective, comme le disent des associations de personnes concernées? La LAGH demande d'ailleurs d'informer une femme qui envisage une interruption de grossesse de l'existence d'associations de parents d'enfants handicapés (art. 22).

Les scores polygéniques d'embryons (chapitre 13) promettent de classer des embryons de fécondation in vitro selon un risque de maladie commune ou même selon un caractère comme la taille. Que vaut une prédiction qui explique une faible part de la variance et se transpose mal d'une ascendance à l'autre? Et si elle valait davantage, quelle différence ferait-on entre éviter une maladie et choisir un caractère? En Suisse, la LPMA limite l'analyse des embryons aux maladies graves et aux anomalies chromosomiques qui compromettent le développement.

Les assureurs et les employeurs ont un intérêt économique aux données génétiques: les seuils de la LAGH tiendront-ils lorsque ces données circuleront hors du domaine médical, issues de tests à l'étranger ou de bases de généalogie?

Les tests directs au consommateur sont-ils un gain d'autonomie, ou une exposition sans conseil à des VSI et à de fausses rassurances? Et que deviennent les apparentés, qui n'ont rien demandé, lorsque l'un d'eux verse son génome dans une base de généalogie consultée par des enquêteurs? (La recherche en parentèle que permet le droit suisse, chapitre 15, se limite, elle, à la base de données de profils de la police.)

Synthèse

• Les maladies génétiques se rangent en cinq classes (chromosomiques, monogéniques, mitochondriales, multifactorielles, somatiques); l'hétérogénéité allélique et de locus fixe la largeur du test nécessaire.
• Chaque test a sa résolution et ses angles morts (remaniements équilibrés, expansions de répétitions); un variant se classe en cinq classes, et un variant de signification incertaine ne fonde aucune décision.
• Un dépistage n'est pas un diagnostic: la VPP dépend de la prévalence, et un test excellent a une VPP faible pour une condition rare; le dépistage suisse de la mucoviscidose avait une VPP de 35,7 % en 2011.
• Oncogènes par gain de fonction d'une copie, suppresseurs de tumeur par perte des deux: le modèle de Knudson explique pourquoi le rétinoblastome héréditaire, dominant dans les familles et récessif dans la cellule, est souvent multiple et bilatéral.
• Un test présymptomatique (Huntington, BRCA1/BRCA2) s'interprète avec ses seuils et sa pénétrance, dans un conseil non directif qui protège le consentement et le droit de ne pas savoir.
• La LAGH (RS 810.12, en vigueur depuis le 1er décembre 2022) écrit ces principes dans la loi et limite l'usage des données génétiques par les assureurs et les employeurs; l'histoire de l'eugénisme, loi vaudoise de 1928 comprise, explique pourquoi.

Exercices

Vous pouvez afficher le corrigé directement sous chaque énoncé après avoir cherché la solution.

Références

• Nussbaum, R. L., McInnes, R. R. & Willard, H. F., Thompson & Thompson Genetics and Genomics in Medicine, Elsevier (en français: Génétique médicale, Elsevier Masson): classes de maladies, tests, génétique du cancer, conseil génétique.
• Strachan, T. & Read, A., Human Molecular Genetics, CRC Press: méthodes de diagnostic moléculaire et génétique du cancer.
• Klug, W. S., Cummings, M. R., Spencer, C. A. & Palladino, M. A., Concepts of Genetics, Pearson (en français: Génétique, Pearson): le chapitre de génétique médicale du manuel de référence du cours de l'UniNE.
• Knudson, A. G. (1971), «Mutation and cancer: statistical study of retinoblastoma», PNAS 68, 820–823.
• Dictionnaire historique de la Suisse, articles «Eugénisme» (J. Gasser et G. Jeanmonod) et «Stérilisation et castration» (R. Dubach).