Caractères complexes et pharmacogénétique

Objectifs du chapitre

À la fin de ce chapitre, vous serez capable de:

• expliquer comment des gènes mendéliens produisent une variation continue, et calculer les classes et les fréquences du modèle polygénique additif à $n$ loci;
• décomposer la variance phénotypique en $V_G$ et $V_E$, puis $V_G$ en $V_A$ et $V_D$, définir les héritabilités $H^2$ et $h^2$ et dire ce qu'elles ne signifient pas;
• prédire la réponse à la sélection par $R=h^{2}S$ et estimer une héritabilité à partir d'une régression parents–descendants ou de corrélations entre jumeaux, en nommant les hypothèses de chaque méthode;
• utiliser le modèle à seuil pour expliquer pourquoi le risque d'une maladie multifactorielle augmente chez les apparentés d'un atteint, et davantage chez ceux d'un atteint du sexe le moins touché;
• lire une étude d'association pangénomique: rapport des cotes par allèle, test du ${\chi }^2$, seuil de $5\times 10^{-8}$, diagramme de Manhattan, et dire pourquoi un signal désigne une région et non une cause;
• relier un génotype de CYP2D6, de TPMT ou du système HLA à un phénotype de réponse à un médicament, et décrire la logique d'une prescription guidée par le génotype.

De Mendel au continu

Le conflit des biométriciens et des mendéliens

Les chapitres 2 à 5 ont traité des caractères discrets: une graine est ronde ou ridée, une personne est atteinte ou non de mucoviscidose. La plupart des caractères qui intéressent la médecine et l'agronomie, la taille, la pression artérielle, la glycémie, le rendement d'un champ, varient au contraire de façon continue: ils se mesurent au lieu de se compter, et leur distribution a le plus souvent la forme d'une cloche.

Vers 1900, cette différence a nourri un vrai conflit. Francis Galton, puis Karl Pearson et Walter Weldon (l'école biométrique) mesuraient la ressemblance entre apparentés pour des caractères continus; Galton avait montré que les enfants de parents très grands sont grands, mais en moyenne moins que leurs parents, la régression vers la moyenne. William Bateson, défenseur de Mendel redécouvert, tenait pour des facteurs discrets. Pour les uns, des facteurs ségrégeant en 3:1 ne pouvaient pas produire une variation sans classes; pour les autres, la variation continue relevait surtout du milieu.

La réconciliation est venue de deux côtés. Expérimentalement, Herman Nilsson-Ehle (1909) a croisé des lignées de blé à grains rouges et à grains blancs: selon les lignées, la F₂ montrait environ un grain blanc sur 16 ou un sur 64, avec entre les deux extrêmes une gradation de rouges. Ces proportions sont celles de deux ou trois gènes à effets additifs, chacun mendélien. Edward East (1916) l'a confirmé sur la longueur de la corolle du tabac Nicotiana longiflora: les lignées parentales et la F₁ ne variaient que sous l'effet du milieu, la F₂ bien davantage, comme l'exige la ségrégation de plusieurs gènes. Enfin Ronald Fisher a montré en 1918 («The correlation between relatives on the supposition of Mendelian inheritance») que de nombreux gènes mendéliens additifs, plus le milieu, produisent exactement les corrélations mesurées par les biométriciens. Il y introduisait la variance et sa décomposition, que ce chapitre utilise partout.

Compter les classes

Prenons deux lignées pures, l'une portant tous les allèles «−» et l'autre tous les allèles «+». La F₁ est hétérozygote à chaque locus; la F₂ résulte de l'autofécondation ou du croisement de deux F₁. Chaque individu de F₂ porte $2n$ copies (deux par locus), et chacune est un «+» avec probabilité $1/2$, indépendamment des autres si les loci ne sont pas liés (chapitre 5). Le nombre $k$ d'allèles «+» d'un individu suit donc la loi binomiale $\mathcal{B}(2n,1/2)$ (Probabilités et statistique, chapitre 4):

Trois conséquences se lisent directement. Il y a $2n+1$ classes génotypiques distinctes, puisque seul le nombre d'allèles «+» compte. Chacune des deux classes extrêmes (tous «−» ou tous «+») a la fréquence $(1/2{)}^{2n}=(1/4{)}^n$, ce qui permet d'estimer $n$ en comptant les extrêmes: la fraction $1/16$ de Nilsson-Ehle donne $n=2$, la fraction donne . Enfin, la variance de vaut , et par le théorème central limite (Probabilités et statistique, chapitre 8), la distribution de se rapproche d'une loi normale quand grandit. Le caractère est la somme de nombreuses petites contributions indépendantes: c'est précisément la situation où une loi normale apparaît.

Ce que le modèle simplifie

Le modèle additif est un modèle, pas une description: les effets des loci sont inégaux, les allèles d'une population naturelle ont les fréquences $p$ et $q$ du chapitre 12 et non $1/2$, la dominance et l'épistasie du chapitre 3 existent aussi pour les polygènes, et des loci proches sont liés. Il conserve pourtant l'essentiel: un caractère continu peut être la somme de nombreux effets mendéliens, et sa ressemblance entre apparentés se calcule.

La variance phénotypique et ses composantes

Valeur phénotypique, génotype et milieu

On écrit la valeur phénotypique d'un individu comme la somme d'une valeur génotypique et d'un écart dû au milieu, $P=G+E$. Ce qu'on peut étudier dans une population, ce n'est pas la part de $G$ et de $E$ dans un individu, qui n'a pas de sens (on y reviendra), mais la variance de $P$ entre individus et sa décomposition.

Les hypothèses comptent. Si les génotypes favorables se trouvent plus souvent dans les milieux favorables (des graines de bonnes lignées semées dans les meilleurs champs), il s'ajoute une covariance $2\mathrm{Cov}(G,E)$. Si l'effet du génotype dépend du milieu (une variété qui ne surpasse les autres qu'en climat sec), il s'ajoute une interaction génotype × milieu $V_{G\times E}$. Un dispositif expérimental peut rendre ces termes nuls en répartissant les plantes au hasard; une population humaine ne le garantit jamais.

Pourquoi distinguer $V_A$ de $V_D$? Parce qu'un parent transmet un allèle par locus, pas son génotype: l'effet de dominance, né de la combinaison des deux allèles, se défait à chaque génération. Un exemple à un locus le montre. Donnons aux génotypes $AA$, $Aa$ et $aa$ les valeurs $+a$, $d$ et , et aux allèles les fréquences et en Hardy–Weinberg (chapitre 12). On montre (Falconer et Mackay, chapitre 8) que

Avec $p=q=1/2$ et une dominance complète, $a=d=1$: les valeurs sont $+1$, $+1$, $-1$ avec les fréquences $1/4$, $1/2$, $1/4$, la moyenne vaut et la variance . La formule donne et , de somme : un tiers de la variance génotypique de ce locus ne se transmet pas. Et dépend des fréquences alléliques: le même gène contribue différemment à la variance de deux populations (exercice 13.2).

L'héritabilité

Une remarque de notation: au chapitre 12, $H$ désignait l'hétérozygotie ($H_e=1-\sum p_i^2$). Les deux notations sont celles de leurs littératures respectives; dans ce chapitre, $H^2$ est toujours l'héritabilité au sens large, et le carré rappelle qu'il s'agit d'un rapport de variances.

L'héritabilité est sans doute la notion de génétique la plus souvent mal comprise. Ce qu'elle n'est pas se dit en quatre phrases.

• Ce n'est pas la part «génétique» du caractère chez un individu. Dire qu'une héritabilité de 0,6 signifie que 60 % de votre taille vient de vos gènes n'a aucun sens: votre taille n'est pas une somme dont on pourrait attribuer 60 % à l'ADN et 40 % à l'assiette; elle est le produit des deux à la fois. L'héritabilité décrit des différences entre individus dans une population.
• Elle n'est pas transférable d'une population à une autre ni d'un milieu à un autre. Si l'on réduit les différences de milieu (même alimentation pour tous), $V_E$ diminue et $H^2$ augmente, sans qu'aucun gène ait changé. Si une population est plus homogène génétiquement, $V_G$ diminue et $H^2$ baisse.

Le modèle et l'explorateur

L'explorateur suivant ajoute le milieu au modèle additif. Pour isoler l'effet du nombre de loci, l'effet de chaque allèle est choisi pour que $V_G=1$ quel que soit $n$. Le phénotype est la somme de la valeur génotypique ($2n+1$ valeurs possibles) et d'un écart normal de variance $V_E$: sa distribution est un mélange de $2n+1$ cloches centrées sur les classes. Avec peu de loci et un milieu peu variable, on voit les classes mendéliennes; sinon, une seule cloche où plus rien ne trahit les gènes. L'héritabilité au sens large vaut ici .

À $V_E$ fixé, augmenter $n$ ne change ni $V_G$, ni $V_P$, ni $H^2$: le nombre de gènes change la de la distribution, pas l'héritabilité. Et la fraction au-delà de la moyenne plus deux écarts types rejoint la valeur normale de 2,28 % quand ou augmente: le caractère devient normal par addition.

Réponse à la sélection et ressemblance entre apparentés

L'équation du sélectionneur

Un sélectionneur choisit comme reproducteurs les individus dont le phénotype dépasse un certain niveau. La différentielle de sélection $S$ est l'écart entre la moyenne des parents retenus et la moyenne $m$ de la population dont ils sont issus. La réponse $R$ est l'écart entre la moyenne de leurs descendants et $m$. Si le caractère n'était pas du tout héritable, les descendants retomberaient sur $m$ et $R=0$; s'il l'était entièrement par voie additive, ils reproduiraient la moyenne de leurs parents, $R=S$. La réalité se situe entre les deux.

Démonstration. Notons $\bar{P}$ la moyenne des deux parents (le parent moyen) et $O$ la valeur d'un descendant. La droite de régression de $O$ sur $\bar{P}$ (Probabilités et statistique, chapitre 13) a pour pente $b=\mathrm{Cov}(O,\bar{P})/\mathrm{Var}(\bar{P})$. Fisher a établi (Falconer et Mackay, chapitre 9; nous l'admettons) que la covariance entre un parent et son enfant vaut : l'enfant reçoit la moitié des allèles de ce parent, et seuls leurs effets additifs sont transmis. Les deux parents étant indépendants (accouplements au hasard), et . D'où . La moyenne des descendants des parents sélectionnés est la valeur de la droite au point , soit : la réponse est .

La démonstration fournit aussi une méthode d'estimation: la pente de la régression des descendants sur le parent moyen estime $h^2$, et celle de la régression sur un seul parent estime $h^2/2$. C'était, sans le vocabulaire, l'observation de Galton: la pente inférieure à 1 est la régression vers la moyenne. On peut aussi inverser l'équation après une expérience de sélection: le rapport $R/S$ mesuré est l'héritabilité réalisée.

Les études de jumeaux

Chez l'humain, on ne sélectionne pas. La source principale d'estimations d'héritabilité a longtemps été la comparaison des jumeaux monozygotes (MZ), issus d'un seul zygote et qui partagent tout leur génome, et des jumeaux dizygotes (DZ), issus de deux ovocytes fécondés, qui partagent en moyenne la moitié de leurs allèles comme deux frères et sœurs. Pour un caractère continu, on mesure la corrélation intra-paire $r_{MZ}$ et $r_{DZ}$. Pour un caractère discret (une maladie), on mesure la concordance: la proportion de paires où, l'un étant atteint, l'autre l'est aussi.

Démonstration. La corrélation entre deux membres d'une paire est la covariance de leurs valeurs divisée par $V_P$. Deux jumeaux MZ ont les mêmes valeurs additives: leur covariance génétique est $V_A$. Deux jumeaux DZ, comme deux germains, partagent en moyenne la moitié des effets additifs: covariance $\frac{1}{2}{V}_A$ (le même argument que pour la covariance parent–enfant). Dans les deux cas, le milieu commun ajoute et le milieu propre rien. En divisant par : et . La différence donne , d'où (13.4).

La lettre $c$ de $c^2$ est celle du modèle ACE; elle n'a aucun rapport avec le coefficient de coïncidence $c$ du chapitre 5 (définition 5.5).

Les maladies multifactorielles: le modèle à seuil

Un caractère discret sur une échelle continue

Le diabète de type 2, la fente labiale avec ou sans fente palatine, la sténose hypertrophique du pylore ou la schizophrénie ne suivent aucun des modes de transmission du chapitre 4. On est atteint ou non, et pourtant le risque augmente avec le degré de parenté, sans proportions mendéliennes. Ces maladies sont dites multifactorielles: elles dépendent de nombreux gènes et du milieu. Falconer (1965) les a ramenées au modèle quantitatif par une idée simple.

Les apparentés d'un atteint partagent une partie de ses facteurs: leur distribution de liabilité est décalée vers le seuil, et une plus grande part le dépasse. Falconer a quantifié ce décalage. La liabilité moyenne des atteints, en écarts types, vaut $i=\phi (T)/K$, où $\phi$ est la densité normale (c'est la moyenne d'une loi normale tronquée au-dessus de $T$). Un apparenté au premier degré (parent, enfant, germain) partage la moitié des effets additifs: sa liabilité moyenne est décalée de $\frac{1}{2}{h}^{2}i$. En gardant sa variance égale à 1 (une approximation), son risque vaut

Avec une prévalence de $K=1\%$ et $h^2=0,8$ (valeurs didactiques), on trouve $T=2,326$, $i=2,665$, un décalage de $1,066$ écart type, et un risque d'environ chez les apparentés au premier degré, soit dix fois la prévalence. On retrouve la règle empirique d'Edwards (1960): pour une maladie multifactorielle d'héritabilité élevée, le risque des apparentés au premier degré est voisin de , ici .

L'effet du sexe le moins touché

Plusieurs malformations ont des prévalences différentes selon le sexe: la sténose du pylore est nettement plus fréquente chez les garçons, la luxation congénitale de la hanche chez les filles. Le modèle à seuil l'explique par deux seuils sur une même échelle de liabilité (figure 13.2B). Il prédit un fait que Cedric Carter a observé pour la sténose du pylore et qui porte depuis son nom: les apparentés d'un atteint du sexe le moins touché sont plus à risque que ceux d'un atteint du sexe le plus touché, parce qu'il a fallu davantage de facteurs pour franchir le seuil le plus haut. Avec les valeurs fictives de la figure (seuils 2,576 pour les garçons et 3,090 pour les filles, $h^2=0,8$), un frère d'une fille atteinte a un risque d'environ 11,0 %, un frère d'un garçon atteint d'environ 7,8 %, selon (13.5). Dans chaque famille, les garçons restent plus à risque que les filles.

Le modèle prédit encore que le risque baisse vite avec le degré de parenté (le décalage passe à $\frac{1}{4}{h}^{2}i$ pour un oncle ou une nièce) et qu'il augmente avec le nombre d'apparentés atteints et avec la sévérité de l'atteinte du cas index. En conseil génétique, on donne d'ailleurs des risques empiriques observés dans des familles comparables, non des proportions mendéliennes. Et le modèle ignore les gènes majeurs, qui existent pour certaines formes de ces maladies (les diabètes monogéniques, qu'on recherche quand une famille ressemble à un pedigree du chapitre 4).

Trouver les gènes: QTL et études d'association pangénomiques

Des QTL aux études d'association

Chez les plantes et les animaux de laboratoire, on croise deux lignées qui diffèrent pour le caractère, on génotype la descendance pour des marqueurs couvrant le génome et l'on cherche ceux dont le génotype est associé à la valeur du caractère, par un lod score calculé le long du génome comme au chapitre 5. Cette cartographie de QTL localise des régions de plusieurs centimorgans.

Chez l'humain, on exploite au contraire les recombinaisons accumulées sur des milliers de générations dans toute une population. Deux variants très proches sur un chromosome sont rarement séparés par un crossing-over et restent associés dans la population: c'est le déséquilibre de liaison du chapitre 5 (définition 5.7). Si un variant causal influence une maladie, les variants voisins, en déséquilibre de liaison avec lui, sont eux aussi plus fréquents chez les malades. Il suffit donc de génotyper quelques centaines de milliers de SNP répartis sur le génome (avec les puces à SNP du chapitre 11) pour «marquer» l'essentiel des variants fréquents, puis de les tester un à un. C'est une étude d'association pangénomique (GWAS, genome-wide association study). L'une des premières grandes études de ce type, celle du Wellcome Trust Case Control Consortium (2007), portait sur environ 2000 cas pour chacune de sept maladies fréquentes et 3000 témoins communs.

L'association se teste par le ${\chi }^2$ d'indépendance du tableau 2 × 2 (Probabilités et statistique, chapitre 12), à 1 ddl:

où $N$ est le nombre total d'allèles. Compter des allèles plutôt que des personnes suppose que les deux allèles d'une personne sont indépendants, c'est-à-dire l'équilibre de Hardy–Weinberg dans chaque groupe; en pratique, on utilise un test de tendance sur les génotypes (test d'Armitage) ou une régression logistique, qui donnent des résultats très proches.

Le seuil de signification pangénomique

Au seuil habituel de 5 %, un million de tests sans aucune association réelle produiraient environ 50 000 faux positifs. Il faut un seuil bien plus strict.

Démonstration. Soit $F_j$ l'événement «le test $j$ est significatif alors que son hypothèse nulle est vraie». Sous l'hypothèse nulle, la valeur $p$ suit une loi uniforme sur $[0;1]$, donc $\mathbb{P}(F_j)=\alpha /M$. Par l'inégalité de la réunion (la probabilité d'une réunion est au plus la somme des probabilités),

Aucune indépendance n'est requise pour cette inégalité. $\square$

Les SNP voisins étant corrélés par le déséquilibre de liaison, les millions de SNP testés aujourd'hui ne représentent qu'environ un million de tests indépendants: le seuil est resté $5\times 10^{-8}$, soit un ${\chi }^2$ à 1 ddl d'environ 29,7. Le diagramme de Manhattan (figure 13.3) place chaque SNP selon sa position sur le génome, à la hauteur $-{\log }_{10}p$; une association réelle y forme une colonne de SNP voisins, tous en déséquilibre de liaison avec le même variant.

Petits effets et héritabilité manquante

Depuis 2007, les études d'association ont identifié des milliers de régions associées aux caractères complexes. Trois constats généraux s'en dégagent. Les effets sont petits: la plupart des rapports des cotes sont proches de 1, comme dans l'exemple 13.4. Les caractères sont très polygéniques: pour la taille, des milliers de variants contribuent chacun d'une fraction de centimètre. Et la somme des variants significatifs explique beaucoup moins de variance que les héritabilités estimées par les jumeaux: c'est l'héritabilité manquante, discutée depuis la fin des années 2000. Une partie se retrouve quand on estime la variance expliquée par tous les SNP à la fois, sans seuil; une autre tient aux variants rares, mal marqués par les puces; une autre pourrait venir d'une surestimation des héritabilités de jumeaux. La question n'est pas close.

Les scores polygéniques

Un score polygénique classe les personnes d'une population selon leur prédisposition moyenne, et des recherches évaluent son intérêt pour orienter un dépistage. Mais il prédit mal le destin d'une personne: la plupart des malades n'ont pas un score extrême, et le score n'intègre ni le milieu ni les variants rares.

Surtout, les scores se transfèrent mal d'une ascendance à l'autre. Les grandes études d'association ont été menées en majorité sur des personnes d'ascendance européenne. Dans une autre population, les fréquences des allèles diffèrent, et surtout le déséquilibre de liaison diffère: le SNP marqueur n'est plus associé de la même façon au variant causal. La précision des scores baisse donc nettement dans les populations éloignées de celle d'origine, et le plus fortement pour les personnes d'ascendance africaine, dont les populations sont les plus diverses génétiquement et les moins étudiées. Utilisés tels quels en clinique, ces scores risqueraient d'accroître les inégalités de santé.

Les scores polygéniques sont aussi proposés pour classer des embryons obtenus par fécondation in vitro, alors que les embryons d'un même couple diffèrent bien moins que des personnes prises au hasard et qu'un variant favorable pour un caractère peut être défavorable pour un autre (pléiotropie). Les questions éthiques que soulève cette pratique sont traitées au chapitre 14.

Pharmacogénétique

Une réponse aux médicaments qui dépend du génotype

À dose égale, un médicament est inefficace chez certains patients et toxique chez d'autres, en partie à cause de variants génétiques. La pharmacogénétique étudie l'effet des variants d'un gène sur la réponse aux médicaments; on parle de pharmacogénomique quand l'approche porte sur l'ensemble du génome. Les gènes en cause sont de trois sortes: ceux des enzymes du métabolisme des médicaments (pharmacocinétique: la concentration atteinte), ceux des cibles du médicament (pharmacodynamie: l'effet à concentration donnée), et ceux du système immunitaire, notamment les gènes HLA, impliqués dans des réactions d'hypersensibilité graves. Le détail des mécanismes appartient au cours «Pharmacologie»; ce chapitre en donne la logique génétique.

Contrairement aux caractères complexes des sections précédentes, plusieurs de ces réponses dépendent surtout d'un seul gène à effet fort, ce qui explique qu'elles aient été découvertes tôt, par des réponses anormales qui se distribuaient en classes dans les familles.

CYP2D6: lents, normaux et ultrarapides

Le cytochrome P450 2D6, codé par CYP2D6, métabolise une part importante des médicaments d'usage courant, dont des antidépresseurs, des bêta-bloquants et des opioïdes. Le gène est extraordinairement polymorphe. On y trouve des allèles normaux, des allèles à fonction diminuée, des allèles sans fonction (comme *4, le plus fréquent en Europe, qui perturbe l'épissage, ou *5, la délétion du gène entier) et des duplications du gène, qui ajoutent des copies fonctionnelles. Dans les populations d'Europe, environ 5 à 10 % des personnes sont des métaboliseurs lents.

Les recommandations cliniques (consortium CPIC et groupe néerlandais DPWG) attribuent à chaque allèle une valeur d'activité (1 pour un allèle normal, 0,5 ou 0,25 pour un allèle diminué, 0 pour un allèle sans fonction, multipliée par le nombre de copies en cas de duplication) et additionnent les deux allèles pour obtenir un score d'activité: 0 pour un métaboliseur lent, de 0,25 à 1 pour un intermédiaire, de 1,25 à 2,25 pour un normal, au-delà pour un ultrarapide.

Les conséquences dépendent du médicament. Un médicament actif éliminé par CYP2D6 s'accumule chez un métaboliseur lent. Pour un promédicament, que CYP2D6 active, c'est l'inverse: la codéine soulage la douleur par la morphine que forme CYP2D6. Un métaboliseur lent n'en tire guère d'effet; un ultrarapide forme plus de morphine que prévu et s'expose à une toxicité (dépression respiratoire), ce qui a conduit les autorités sanitaires à restreindre la codéine chez l'enfant. Le génotype ne fixe pas la dose: il oriente le choix du médicament ou de la surveillance.

TPMT et les thiopurines

La thiopurine S-méthyltransférase, codée par TPMT, inactive les thiopurines (azathioprine, mercaptopurine, thioguanine), utilisées contre les leucémies aiguës de l'enfant et comme immunosuppresseurs. Sans TPMT, les métabolites actifs s'accumulent et deviennent toxiques pour la moelle osseuse. En 1980, Weinshilboum et Sladek ont mesuré l'activité TPMT des globules rouges dans un échantillon de la population et trouvé trois classes: environ 1 personne sur 300 sans activité mesurable, environ 11 % à activité intermédiaire, les autres à activité élevée. Cette distribution trimodale signe un gène à deux allèles, ce que le chapitre 12 permet de vérifier (question 13.5). Aujourd'hui, on génotype TPMT (et NUDT15, plus important dans les populations d'Asie de l'Est) ou on mesure l'activité avant de prescrire une thiopurine.

HLA et hypersensibilité: dépister avant de prescrire

L'abacavir, un antirétroviral utilisé contre le VIH, provoque chez certains patients une réaction d'hypersensibilité potentiellement mortelle, qui survient presque exclusivement chez les porteurs de l'allèle HLA-B*57:01. L'essai PREDICT-1 (Mallal et al., N. Engl. J. Med. 2008) a montré qu'un dépistage de cet allèle avant la prescription, avec un autre traitement pour les porteurs, éliminait les réactions confirmées immunologiquement; ce dépistage est depuis la règle. D'autres allèles HLA jouent le même rôle pour d'autres médicaments, par exemple HLA-B*15:02 pour les réactions cutanées graves à la carbamazépine, un allèle surtout fréquent dans des populations d'Asie du Sud-Est: le dépistage utile dépend de l'ascendance du patient, comme les scores polygéniques.

La logique d'une prescription guidée par le génotype

Ces trois cas suivent le même raisonnement, qui est celui d'un test génétique au sens du chapitre 14:

1. un génotype est déterminé, souvent par un panel des variants connus;
2. il est traduit en phénotype prédit (métaboliseur lent, porteur d'un allèle de risque);
3. une recommandation publiée (CPIC, DPWG, autorités du médicament) associe ce phénotype à une conduite: autre molécule, adaptation, surveillance;
4. le résultat vaut toute la vie et pour d'autres médicaments de la même enzyme, d'où l'idée d'un génotypage préventif inscrit au dossier.

Le génotype ne remplace ni le jugement clinique ni les autres facteurs (âge, fonction hépatique, médicaments qui inhibent la même enzyme), et il ne renseigne que sur les allèles testés: un allèle rare absent du panel est lu par défaut comme normal.

Synthèse

• Des gènes mendéliens additifs produisent une variation continue: avec $n$ loci non liés et des allèles de fréquence $1/2$, le nombre d'allèles «+» suit la loi $\mathcal{B}(2n,1/2)$, il y a $2n+1$ classes, chaque extrême a la fréquence $(1/4{)}^n$, et le milieu fond les classes en une courbe normale (Nilsson-Ehle, East, Fisher 1918).
• La variance phénotypique se décompose en $V_P=V_G+V_E$ (sans covariance ni interaction génotype × milieu) et . Les héritabilités et sont des propriétés d'une population dans un milieu, pas d'un individu, et ne se transfèrent pas.

Exercices

Vous pouvez afficher le corrigé directement sous chaque énoncé après avoir cherché la solution.

Références

• Falconer, D. S. & Mackay, T. F. C., Introduction to Quantitative Genetics, Longman — décomposition de la variance, héritabilité, réponse à la sélection, jumeaux, modèle à seuil.
• Nussbaum, R. L., McInnes, R. R. & Willard, H. F., Thompson & Thompson Genetics and Genomics in Medicine, Elsevier (trad. Génétique médicale, Elsevier Masson) — maladies multifactorielles, risques de récurrence, études d'association, pharmacogénétique.
• Griffiths, A. J. F., Doebley, J., Peichel, C. & Wassarman, D. A., Introduction to Genetic Analysis, Macmillan (trad. Introduction à l'analyse génétique, De Boeck) — caractères quantitatifs, QTL, études d'association.
• Klug, W. S., Cummings, M. R., Spencer, C. A. & Palladino, M. A., Concepts of Genetics, Pearson (trad. Génétique, Pearson) — hérédité polygénique, héritabilité, études de jumeaux.