Formulaire · Génétique

Ce formulaire rassemble, chapitre par chapitre, les règles et les relations du cours, avec le numéro du bloc qui les introduit: les numéros d'équations, de définitions, de théorèmes et d'exemples y renvoient. Chaque relation est suivie de la signification de ses symboles et de ses conditions de validité. En génétique, presque toutes les relations sont des modèles: la ségrégation mendélienne suppose une méiose normale, Hardy–Weinberg une population idéale, la fonction de Haldane l'absence d'interférence, la règle du produit l'indépendance des loci. Savoir quelle hypothèse porte un calcul est ce qui distingue une bonne réponse d'une mauvaise. Les démonstrations et les exemples chiffrés restent dans les chapitres; les valeurs de référence (code génétique, tailles de génomes, maladies, seuils, loci forensiques, table du khi-deux) sont dans l'annexe B.

Conventions d'écriture, identiques à celles des chapitres: virgule décimale partout ( $0, 25$ ), sauf dans trois noms qui ne sont pas des nombres: les allèles STR (9.3), les caryotypes ISCN (47,XY,+21) et les variants HGVS (c.20A>T); risques en fractions exactes d'abord ( $\frac{2}{3}$ ), décimales ensuite; allèles et génotypes en italique ( $A a$ ), phénotypes en mots.

Notation unifiée

Symbole	Grandeur	Chapitre
$n$ , $2 n$	nombre haploïde, diploïde de chromosomes	1
C	valeur C, quantité d'ADN d'un jeu haploïde non répliqué	1, 7
$P (\cdot)$ , $P (A ∣ B)$	probabilité, probabilité conditionnelle	tous
$O_{i}$ , $E_{i}$ , , ddl

Chapitre 1 – Chromosomes, mitose et méiose

Ploïdie et quantité d'ADN (définition 1.3, exemple 1.1). Un jeu haploïde contient $n$ chromosomes; 1C est l'ADN d'un jeu haploïde non répliqué. Une cellule diploïde passe de 2C (G1) à 4C (après la phase S); la mitose la ramène à 2C, la méiose I à 2C dans des cellules déjà haploïdes ( $n$ chromosomes de deux chromatides), la méiose II à 1C. Haploïde ne veut pas dire 1C. Chez l'humain, $2 n = 46$ , $n = 23$ .

2^{n} combinaisons de chromosomes par gam \overset{e}{ˋ} te, 2^{2 n} par zygote, P (gam \overset{e}{ˋ} te tout maternel) = (\frac{1}{2})^{n} (1.1)

Assortiment indépendant (théorème 1.1). Conditions: les $n$ bivalents s'orientent indépendamment en métaphase I, chacun avec probabilité $\frac{1}{2}$ dans chaque sens; crossing-over ignoré. Pour $n = 23$ : $2^{23} = 8388608$ combinaisons par gamète et par couple (exemple 1.3); pour un gamète qui n'aurait que des chromosomes de la grand-mère, probabilité que le crossing-over rend pratiquement nulle (exemple 1.4).

Chapitre 2 – Hérédité mendélienne

Ségrégation (théorème 2.1). Un hétérozygote $A a$ donne $A$ et $a$ avec probabilité $\frac{1}{2}$ chacun. Conditions: méiose normale, pas de distorsion de ségrégation, gamètes de même viabilité. Assortiment indépendant (théorème 2.2): un dihybride donne $A B$ , $A b$ , $a B$ , avec probabilité chacun. Condition: gènes sur des chromosomes différents, ou assez éloignés pour que (le chapitre 5 traite le cas contraire).

Proportions de référence. $A a \times A a$ : génotypes $1 : 2 : 1$ , phénotypes $3 : 1$ avec dominance complète; croisement-test $A a \times aa$ : $1 : 1$ ; dihybride $A a B b \times A a B b$ : ; croisement-test dihybride: .

Règles du produit et de la somme (théorème 2.3). Produit pour des événements indépendants (loci non liés, enfants successifs); somme pour des événements incompatibles. Méthode des branches: produit des probabilités locus par locus (exemple 2.4).

P (R r ∣ rond) = \frac{1/2}{3/4} = \frac{2}{3} (2.2)

Le $\frac{2}{3}$ d'un descendant de phénotype dominant issu de deux hétérozygotes: savoir qu'il n'est pas $r r$ exclut une case sur quatre.

P (X = k) = (k n) p^{k} (1 - p)^{n - k} (2.3)

Familles (relation 2.3): nombre $X$ d'enfants atteints parmi $n$ , chacun avec probabilité $p$ , méioses indépendantes. Exemple 2.3: un atteint exactement sur quatre enfants de deux hétérozygotes, $4 \cdot \frac{1}{4} \cdot (\frac{3}{4})^{3} = \frac{27}{64}$ .

Multihybrides (théorème 2.4), $n$ loci indépendants, hétérozygote à chacun, dominance complète: $2^{n}$ gamètes, $4^{n}$ combinaisons de gamètes, $3^{n}$ génotypes, $2^{n}$ phénotypes; $(1/4)^{n}$ homozygotes récessifs, de phénotype dominant aux loci.

χ^{2} = i = 1 \sum k \frac{( O _{i} - E _{i} ) ^{2}}{E _{i}}, E_{i} = N π_{i} (2.1)

Test d'ajustement du khi-deux (relation 2.1; «Probabilités et statistique», chapitre 12). ddl $= k - 1$ quand le modèle fixe toutes les proportions (rapport mendélien); un ddl de moins par paramètre estimé sur les données (Hardy–Weinberg, chapitre 12). Valeurs critiques à 5 %: 3,841 (1 ddl), 5,991 (2), 7,815 (3); table complète dans l'annexe B. Conditions: effectifs attendus pas trop petits (au moins 5 par classe, règle usuelle). Un $χ^{2}$ inférieur à la valeur critique ne prouve pas le modèle: il ne permet pas de le rejeter. Données de Mendel: 5474 rondes et 1850 ridées, $χ^{2} = 0, 263$ , $p = 0, 61$ (exemple 2.1); F₂ dihybride 315, 108, 101 et 32, à 3 ddl, (exemple 2.2).

Chapitre 3 – Au-delà de Mendel

Dominance incomplète et codominance (définition 3.1): $A a \times A a$ donne $1 : 2 : 1$ en phénotypes comme en génotypes. Allèles multiples (définition 3.2): avec $k$ allèles, $k$ homozygotes, $k (k - 1) /2$ hétérozygotes, $k (k + 1) /2$ génotypes. ABO: et codominants, tous deux dominants sur (exemple 3.1). (définition 3.3): donne parmi les survivants (exemple 3.2).

Rapports modifiés (théorème 3.1). Conditions: deux gènes autosomiques non liés, dominance complète à chaque locus. Les classes $A_B_$ , $A_bb$ , $aa B_$ , $aabb$ restent $\frac{9}{16}$ , $\frac{3}{16}$ , , ; une interaction ne fait que les :

Proportion	Classes réunies	Interaction
9:3:4	$aa B_$ + $aabb$	épistasie récessive
12:3:1	$A_B_$ + $A_bb$	épistasie dominante
9:7	$A_bb$ + $aa B_$ + $aabb$	gènes complémentaires
15:1	$A_B_$ + +

Pour tester une interaction par le khi-deux, ddl $=$ nombre de classes phénotypiques $- 1$ (exemple 3.3).

Test de complémentation (définition 3.5): hybride sauvage, deux gènes; hybride mutant, un seul gène.

Hérédité liée à l'X (théorème 3.2), partie non pseudo-autosomique, système XX/XY: un père transmet son X à toutes ses filles et à aucun fils; le fils d'une mère $X^{A} X^{a}$ est $X^{a} Y$ avec probabilité $\frac{1}{2}$ . (théorème 3.3, hypothèse de Lyon): un X actif par cellule, choix aléatoire et clonal; une femelle hétérozygote est une mosaïque.

Empreinte parentale (définition 3.8): l'expression dépend du parent d'origine; ADN mitochondrial: transmission maternelle, hétéroplasmie possible.

Chapitre 4 – Hérédité humaine et analyse de pedigrees

Critères des modes de transmission (section «Les modes de transmission et leurs critères»): autosomique dominant (transmission verticale, d'homme à homme possible, risque $\frac{1}{2}$ pour l'enfant d'un hétérozygote); autosomique récessif (horizontal, parents sains porteurs, consanguinité, $\frac{1}{4}$ ); récessif lié à l'X (hommes atteints par des mères conductrices, jamais d'homme à homme); dominant lié à l'X (toutes les filles d'un homme atteint, aucun fils); lié à l'Y (d'homme à homme seulement); mitochondrial (par les mères seulement). Pièges: mutation de novo, pénétrance incomplète, expressivité variable, début tardif.

P (A a ∣ non atteint) = \frac{2}{3} (4.1)

Germain sain (théorème 4.1). Conditions: deux parents $A a$ , pénétrance complète.

P (A a ∣ sain) = \frac{2 pq}{1 - q ^{2}} = \frac{2 q}{1 + q} (4.2)

Conjoint sain sans antécédent, population à l'équilibre de Hardy–Weinberg (chapitre 12). Mucoviscidose, valeur de travail arrondie $q = \frac{1}{50}$ : $\frac{2}{51}$ . Risque d'un enfant atteint = produit des probabilités que chaque parent soit porteur et de $\frac{1}{4}$ : deux personnes saines non apparentées, ; germain sain d'un atteint et conjoint non apparenté, (exemple 4.2).

P (C ∣ S_{n}) = \frac{P ( C ) ( 1/2 ) ^{n}}{P ( C ) ( 1/2 ) ^{n} + 1 - P ( C )} (4.3)

Mise à jour bayésienne d'un risque de conductrice (théorème 4.2), $S_{n}$ : «ses $n$ fils sont sains». Conditions: pénétrance complète chez l'homme, pas de mutation nouvelle, fils indépendants. Table: a priori × vraisemblance = conjointe, puis normaliser. Avec $P (C) = \frac{1}{2}$ : $1/ (1 + 2^{n})$ , soit , , , , pour à 4; risque pour le fils suivant , après trois fils sains (exemple 4.3).

F_{I} = chemins \sum (\frac{1}{2})^{n} (4.4)

Consanguinité par les chemins (théorème 4.3): $n$ individus du chemin, ancêtre commun et deux parents compris; multiplier le terme par $1 + F_{A}$ si l'ancêtre est lui-même consanguin. Cousins germains: deux chemins de cinq individus, $F = 2 \cdot (\frac{1}{2})^{5} = \frac{1}{16}$ . Risque d'un enfant atteint, (chapitre 12): avec , , environ 4,06 fois (exemple 4.4).

Chapitre 5 – Liaison, recombinaison et cartes génétiques

\overset{r}{^} = \frac{descendants recombinants}{descendants} (5.1)

Fraction de recombinaison (définition 5.3), mesurée par un croisement-test d'un double hétérozygote; la classe la plus nombreuse révèle la phase (couplage $A B / ab$ , répulsion $A b / a B$ , définition 5.2). $r \leq \frac{1}{2}$ (théorème 5.1), sous l'hypothèse que chaque enjambement engage deux chromatides non sœurs au hasard (pas d'interférence chromatidique). Distance (définition 5.4): pour des intervalles courts, $d \approx r$ , 1 cM = 1 % de recombinants; on additionne des , jamais des fractions de recombinaison.

c = \frac{fr e ˊ quence observ e ˊ e des doubles recombinants}{r _{1} r _{2}}, I = 1 - c (5.2)

r_{13} = r_{1} + r_{2} - 2 c r_{1} r_{2} (5.3)

Croisement à trois points (exemple 5.2): les deux classes les plus rares (doubles recombinants) désignent le gène du milieu, celui dont l'allèle a «changé de camp». Témoin fictif: ordre a–c–b, a–c 10,0 cM, c–b 20,0 cM, a–b mesuré directement 27,6 cM au lieu de 30,0; doubles attendus 20, observés 12, $c = 0, 60$ , $I = 0, 40$ .

r = \frac{1 - e ^{- 2 d}}{2} ⟺ d = - \frac{1}{2} ln (1 - 2 r) (5.4)

d = \frac{1}{4} ln \frac{1 + 2 r}{1 - 2 r} (5.5)

Fonctions de cartographie, $d$ en morgans. Haldane (théorème 5.2): nombre d'enjambements de Poisson, sans interférence. Kosambi (relation 5.5): modèle empirique qui suppose une interférence forte aux courtes distances. Repères: $r = 0, 05$ , 0,10, 0,20, 0,30, 0,40 donnent 5,27 / 5,02; 11,16 / 10,14; 25,54 / 21,18; 45,81 / 34,66; 80,47 / 54,93 cM (Haldane / Kosambi; exemple 5.3).

Z (r) = lo g_{10} \frac{L ( r )}{L ( 1/2 )} = k lo g_{10} r + (n - k) lo g_{10} (1 - r) + n lo g_{10} 2 (5.6)

Lod score (définition 5.6), $n$ méioses informatives à phase connue, $k$ recombinantes. Maximum en $\overset{r}{^} = k / n$ (estimateur du maximum de vraisemblance; «Probabilités et statistique», chapitre 10); pour $k = 0$ , maximum en $r = 0$ , $Z (0) = n lo g_{10} 2$ . Les lod scores de familles indépendantes . Seuils (Morton, 1955): pour conclure à la liaison, pour exclure la liaison à cette valeur de . Témoin: 1 recombinant sur 10, à ; 2 sur 20, (exemple 5.4).

D = p_{A B} - p_{A} p_{B}, D_{t} = (1 - r)^{t} D_{0} (5.7, 5.8)

Déséquilibre de liaison (définition 5.7, théorème 5.3). Conditions de la décroissance: grande population panmictique, sans sélection, mutation ni migration. Repère humain: environ 1 cM par Mb en moyenne, avec points chauds et carte féminine plus longue que la masculine.

Chapitre 6 – Anomalies chromosomiques

Non-disjonction (théorème 6.1), une seule paire touchée: en méiose I, deux gamètes disomiques portant les deux homologues différents et deux nullisomiques; en méiose II (dans une seule des deux cellules), un disomique portant deux copies du même homologue, un nullisomique et deux normaux. Avec un gamète normal: disomique → trisomie, nullisomique → monosomie (exemple 6.1).

Porteur robertsonien 14;21 (théorème 6.2), ségrégation 2:1 du trivalent: six types de gamètes. Avec un gamète normal: normal, porteur équilibré, trisomie 21 par translocation, monosomie 21, trisomie 14, monosomie 14; les trois derniers ne sont pas viables. Avec des poids égaux déclarés, la trisomie 21 représente $\frac{1}{3}$ des issues viables; les risques empiriques sont plus faibles et dépendent du sexe du porteur (exemple 6.3).

Translocation réciproque (définition 6.5): quadrivalent; ségrégation alterne → gamètes équilibrés (normaux ou porteurs); adjacente-1 et adjacente-2 → gamètes déséquilibrés (figure 6.3).

Inversions (théorème 6.3): un crossing-over unique dans la boucle donne deux chromatides recombinées déséquilibrées; inversion paracentrique, un dicentrique (pont en anaphase I) et un acentrique (perdu); péricentrique, deux chromatides monocentriques portant chacune une duplication et une délétion (exemple 6.4).

Résolution d'un caryotype en bandes: taille moyenne d'une bande $\approx$ génome haploïde / nombre de bandes, soit $3, 1 \times 1 0^{9} /550 \approx 5, 6$ Mb à $3, 1 \times 1 0^{9} /400 \approx 7, 8$ Mb; une moyenne, les bandes n'ayant pas toutes la même taille. Les puces chromosomiques détectent des CNV bien plus petits (définition 6.8).

Chapitre 7 – L'ADN: structure, réplication et organisation du génome

Règles de Chargaff (exemple 7.1), ADN double brin: $[A] = [T]$ , $[G] = [C]$ , donc $[A] + [G] = [T] + [C] = 50 %$ ; une seule base fixe les trois autres. Ne vaut pas pour un ADN simple brin ni pour un seul brin d'une double hélice.

Double hélice B (définition 7.2): 0,34 nm par pb, environ 10,5 pb par tour, pas $\approx 3, 57$ nm, diamètre $\approx 2$ nm. Longueur et masse (exemple 7.4): longueur $= N_{pb} \times 0, 34$ nm; masse $\approx N_{pb} \times 650 g mo l^{- 1} / N_{A}$ (masse moyenne d'une paire de bases, déclarée approchée). Génome haploïde humain: 1,05 m, 3,35 pg; diploïde 2,11 m, 6,69 pg; 1 ng d'ADN humain ≈ 300 copies haploïdes ≈ 150 cellules diploïdes.

f_{hybride} (n) = \frac{2}{2 ^{n}}, f_{l \overset{e}{ˊ} g \overset{e}{ˋ} re} (n) = 1 - \frac{2}{2 ^{n}} (n \geq 1)

Réplication semi-conservative (théorème 7.1): partant d'une molécule lourde, après $n$ réplications en milieu léger, 2 molécules hybrides sur $2^{n}$ . Seul ce modèle donne une bande hybride unique à la génération 1 et deux bandes (hybride et légère) à la génération 2 (exemple 7.2, figure 7.2).

T = \frac{L}{2 N _{o} v}, N_{o} \geq \frac{L}{2 v T _{S}}

Durée de réplication (théorème 7.2): $N_{o}$ origines régulièrement espacées, démarrant ensemble, deux fourches de vitesse $v$ chacune. E. coli: $4639 221/ (2 \times 1000) \approx 2320$ s $\approx 39$ min (exemple 7.3). Une fourche humaine avance d'environ 1 à 3 kb par minute (ordre de grandeur): une seule origine ne suffirait pas à répliquer un chromosome dans une phase S de quelques heures.

Chapitre 8 – Du gène à la protéine

Brin matrice et brin codant (définition 8.1): l'ARN a la séquence du brin codant, U pour T, même orientation $5^{'} \to 3^{'}$ ; il est complémentaire et antiparallèle au brin matrice. Une séquence de gène s'écrit sur le brin codant.

Code génétique (définition 8.4, théorème 8.1; table dans l'annexe B): 64 codons, 61 sens, 3 stops (UAA, UAG, UGA), AUG départ et méthionine; triplets, sans chevauchement ni ponctuation, dégénéré, non ambigu, presque universel. Vacillement (théorème 8.2): souplesse d'appariement entre la troisième base du codon et la première de l'anticodon.

Cadres de lecture et ORF (définition 8.5): trois cadres par brin, six pour une molécule double brin; un ORF va d'un AUG au premier stop en phase; nombre d'acides aminés = nombre de codons $- 1$ . Longueur codante d'une protéine de $a$ acides aminés traduite avec sa méthionine initiatrice puis privée d'elle: $3 (a + 2)$ nucléotides, stop compris; pour la β-globine, $a = 146$ donne 444 nt.

Isoformes (exemple 8.4): $k$ exons facultatifs, indépendants, donnent jusqu'à $2^{k}$ ARNm.

Chapitre 9 – Mutations et réparation de l'ADN

Classes (définitions 9.3 à 9.5): transition (purine ↔ purine, pyrimidine ↔ pyrimidine) ou transversion; synonyme, faux-sens, non-sens; décalage du cadre si l'indel n'est pas un multiple de trois, indel en phase sinon. Nombre de nucléotides du codon $k$ : $3 k - 2$ , $3 k - 1$ , $3 k$ (exemple 9.4).

E [N] = Lμ, Var (N) \approx Lμ, P (N = 0) \approx e^{- Lμ} (9.1)

Mutations nouvelles d'un génome (théorème 9.1): $L$ positions indépendantes de même taux $μ$ ; binomiale approchée par Poisson. Avec $μ \approx 1, 2 \times 1 0^{- 8}$ par base et par génération (Kong et al., 2012) et un génome diploïde de $6, 2 \times 1 0^{9}$ pb, environ 74 mutations nouvelles par enfant, croissant d'environ 2 par année d'âge du père (exemple 9.2).

E [X] = \frac{μ G N _{t}}{2}, Var (X) = \frac{μ N _{t} ( N _{t} - 1 )}{2} (9.2)

Test de fluctuation (théorème 9.2), cultures issues d'une cellule et doublées $G$ fois jusqu'à $N_{t} = 2^{G}$ cellules. Hypothèse de l'induction: Poisson, variance = moyenne. Hypothèse de la mutation spontanée: rapport variance/moyenne $= (N_{t} - 1) / G$ , immense (exemple 9.3).

\overset{m}{^} = - ln p_{0}, \overset{μ}{^} = \frac{m ^}{N _{t}} (9.3)

Méthode $p_{0}$ : $p_{0}$ , fraction de cultures sans résistant; condition: $p_{0}$ ni trop proche de 0 ni de 1.

Expansions de répétitions (définition 9.7): seuils HTT et FMR1 dans l'annexe B.

Nomenclature HGVS (section «Nommer un variant», exemple 9.4): c.1 est le A de l'ATG; c.-1 le nucléotide qui le précède; c.*1 le premier après le stop; c.92+1 le premier de l'intron qui suit c.92, c.93-1 le dernier avant c.93. Protéine en p., acides aminés à trois lettres numérotés depuis la méthionine; parenthèses pour une conséquence prédite; règle 3′: dans une répétition, on attribue la délétion ou la duplication à la position la plus en aval.

Chapitre 10 – Régulation de l'expression et épigénétique

Test cis–trans (définition 10.2, théorème 10.1), dans un diploïde partiel dont on marque les deux copies: une mutation corrigée par l'allèle sauvage de l'autre copie touche un produit diffusible (récessive, trans); une mutation qui n'agit que sur sa propre copie touche un site (dominante en cis: $O^{c}$ ); une mutation qui impose son phénotype aux deux copies touche un produit diffusible dominant ( $I^{s}$ ). Règles de l'opéron lactose: répresseur sauvage + opérateur sauvage + pas de lactose → réprimé; $I^{-}$ ou $O^{c}$ → constitutif sur la copie concernée selon /; → non inductible; CAP–AMPc nécessaire à l'expression forte, absent en présence de glucose (exemples 10.1 à 10.3).

Méthylation de maintenance (théorème 10.2): un CpG méthylé devient hémiméthylé à la réplication; la méthyltransférase de maintenance recopie le profil. Sans maintenance, la fraction de brins méthylés en un site est divisée par deux à chaque réplication: $(1/2)^{k}$ après $k$ réplications.

Réseaux (définition 10.6, exemple 10.4): les états stables d'un réseau booléen sont les états qui se reproduisent eux-mêmes par les règles déclarées.

Chapitre 11 – Outils moléculaires et génomique

\overset{ˉ}{ℓ} = 4^{n} (11.1)

Espacement moyen des sites de restriction (théorème 11.1). Condition: séquence aléatoire équiprobable. 256 pb pour un site de 4 pb, 4096 pour 6, 65 536 pour 8. Carte de restriction (exemple 11.1): les fragments d'une digestion somment à la taille de la molécule; une double digestion recoupe les deux cartes simples.

N_{n} = N_{0} (1 + E)^{n}, C_{t} = \frac{ln ( T / N _{0} )}{ln ( 1 + E )} (11.2, 11.3)

PCR (théorème 11.2). Condition: efficacité $E$ constante (phase exponentielle, avant le plateau). $2^{30} = 1073741824$ copies d'une matrice à 100 %; $1, 9^{30} \approx 2, 30 \times 1 0^{8}$ à 90 %, 21,5 % de l'idéal (exemple 11.2). : doubler avance de cycles, un cycle à ; un écart correspond à un rapport de matrice (exemple 11.3: copies, seuil , , ). La formule simple suppose des efficacités égales et proches de 1.

P (profondeur = 0) = e^{- C}, C = \frac{N L}{G} (11.4)

Modèle de Lander et Waterman (définition 11.6, théorème 11.3). Conditions: lectures de départs indépendants et uniformément répartis, $L ≪ G$ . Bases non couvertes attendues: $G e^{- C}$ . $e^{- 1} = 0, 368$ ; $e^{- 5} = 0, 00674$ ; , environ 140 000 bases d'un génome de pb (exemple 11.4). Les régions répétées et riches en GC sont en pratique moins bien couvertes que le modèle ne le prédit.

CRISPR–Cas9 (définition 11.7): coupure double brin 3 nt en amont d'un PAM NGG (Cas9 de S. pyogenes); réparation par NHEJ (petits indels, inactivation) ou par recombinaison homologue avec une matrice (correction).

Chapitre 12 – Génétique des populations

p = f (AA) + \frac{1}{2} f (A a), q = 1 - p

Fréquences (définition 12.1), à partir des comptages: $p = (2 n_{AA} + n_{A a}) /2 n$ .

f (AA) = p^{2}, f (A a) = 2 pq, f (aa) = q^{2} (12.1)

Loi de Hardy–Weinberg (théorème 12.1). Conditions: locus autosomique, unions au hasard, population infinie, ni mutation, ni migration, ni sélection, mêmes fréquences chez les deux sexes. Équilibre atteint en une génération pour un locus autosomique. $k$ allèles: $p_{i}^{2}$ et $2 p_{i} p_{j}$ . Lié à l'X (relation 12.2): hommes $p$ et , femmes , , ; rapport hommes atteints / femmes atteintes .

Test de Hardy–Weinberg (exemple 12.1): khi-deux sur les trois génotypes, ddl $= 3 - 1 - 1 = 1$ , puisque $p$ est estimé sur l'échantillon. Ne pas rejeter l'équilibre ne prouve pas la panmixie. Témoin MN fictif (298, 489, 213): $p = 0, 5425$ , $χ^{2} = 0, 221$ , ; (définition 12.2).

Porteurs à partir de l'incidence: $q \approx incidence$ , $2 pq \approx 2 q$ quand $q$ est petit (exemple 12.2), sous Hardy–Weinberg, ce que la structure de la population peut fausser.

f (AA) = p^{2} + pq F, f (A a) = 2 pq (1 - F), f (aa) = q^{2} + pq F (12.3)

Consanguinité (définition 12.3, théorème 12.2): $F = 1 - H_{o} / H_{e}$ ; rapport au risque sans consanguinité $1 + pF / q$ , d'autant plus grand que l'allèle est rare: 4,06 pour $q = \frac{1}{50}$ , 7,19 pour , avec .

q^{'} = \frac{pq w _{A a} + q ^{2} w _{aa}}{w ˉ}, \overset{w}{ˉ} = p^{2} w_{AA} + 2 pq w_{A a} + q^{2} w_{aa} (12.4)

Sélection (définition 12.4). Modèle déterministe (population infinie), valeurs sélectives constantes. Contre un récessif, $w_{aa} = 1 - s$ :

Δ q = - \frac{s p q ^{2}}{1 - s q ^{2}}; l \overset{e}{ˊ} tal (s = 1) : \frac{1}{q _{t}} = \frac{1}{q _{0}} + t (12.5, 12.6)

De $q_{0} = 0, 1$ à $q_{t} = 0, 05$ : $t = 20 - 10 = 10$ générations (exemple 12.3). , , , : équilibre stable (relation 12.7); valeurs didactiques , donnent . (relation 12.8): récessif , dominant .

Var (p^{'}) = \frac{p ( 1 - p )}{2 N}, H_{t} = H_{0} (1 - \frac{1}{2 N})^{t} \approx H_{0} e^{- t /2 N} (12.9, 12.10)

Dérive (définition 12.5, théorème 12.3), modèle de Wright–Fisher, sans mutation, migration ni sélection. $N = 50$ , $t = 100$ : 0,366; $N = 500$ : 0,905 (exemple 12.4); demi-vie de $H$ pour $N = 50$ : 69,0 générations ( $\approx 2 N ln 2$ ). Probabilité de fixation d'un allèle neutre: sa fréquence initiale, pour une mutation nouvelle.

N_{e} = \frac{4 N _{m} N _{f}}{N _{m} + N _{f}}; \frac{1}{N _{e}} = \frac{1}{t} i = 1 \sum t \frac{1}{N _{i}} (12.11)

Taille efficace (définition 12.6): rapport des sexes déséquilibré; tailles fluctuantes (moyenne harmonique, dominée par les goulots).

q_{t} - q_{c} = (1 - m)^{t} (q_{0} - q_{c}); F_{S T} \approx \frac{1}{1 + 4 N m} (12.12)

Migration, modèle en îles: $m$ , fraction de gènes immigrés par génération; $q_{c}$ , fréquence du continent. La relation de droite est l'équilibre migration–dérive du modèle en îles de Wright.

F_{S T} = \frac{H _{T} - H _{S}}{H _{T}}, H_{T} - H_{S} = 2 Var (p_{i}) (12.13)

Structure et effet de Wahlund (définition 12.7, théorème 12.4), sous-populations de même poids, chacune en Hardy–Weinberg. Témoin fictif $p_{1} = 0, 2$ , $p_{2} = 0, 6$ : $H_{T} = 0, 480$ , , .

Chapitre 13 – Caractères complexes et pharmacogénétique

P (k) = (k 2 n) (\frac{1}{2})^{2 n} (13.1)

Modèle polygénique additif (définition 13.1), F₂ de deux lignées pures, $n$ loci non liés à effets égaux, sans dominance ni épistasie: $2 n + 1$ classes; extrêmes $(1/4)^{n}$ chacune; coefficients $1 : 4 : 6 : 4 : 1$ pour $n = 2$ , pour (exemple 13.1).

V_{P} = V_{G} + V_{E}, V_{G} = V_{A} + V_{D} + V_{I}; V_{A} = 2 pq [a + d (q - p)]^{2}, V_{D} = (2 pq d)^{2} (13.2)

Composantes de la variance (définition 13.2). Conditions: génotype et milieu indépendants, sans interaction; sinon s'ajoutent $2 Cov (G, E)$ et $V_{G \times E}$ .

H^{2} = \frac{V _{G}}{V _{P}}, h^{2} = \frac{V _{A}}{V _{P}}, 0 \leq h^{2} \leq H^{2} \leq 1

Héritabilités (définition 13.3): propriétés d'une population dans un milieu, non d'un individu, non transposables d'une population à l'autre.

R = h^{2} S (13.3)

Équation du sélectionneur (théorème 13.1). Conditions: régression des descendants sur les parents moyens linéaire, milieu constant d'une génération à l'autre, pas de covariance ni d'interaction génotype × milieu. La pente de la régression des descendants sur la moyenne des parents estime $h^{2}$ (exemple 13.2).

h^{2} = 2 (r_{M Z} - r_{D Z}), c^{2} = 2 r_{D Z} - r_{M Z}, e^{2} = 1 - r_{M Z} (13.4)

Formule de Falconer (théorème 13.2), modèle ACE, sans dominance ni épistasie, hypothèse d'égalité des milieux (contestée). Exemple 13.3: $r_{M Z} = 0, 74$ , $r_{D Z} = 0, 46$ (fictifs) donnent $h^{2} = 0, 56$ , , .

K = 1 - Φ (T), i = \frac{φ ( T )}{K}, K_{apparent \overset{e}{ˊ} s} \approx 1 - Φ (T - \frac{1}{2} h^{2} i) (13.5)

Modèle à seuil (définition 13.4), liabilité normale centrée réduite, apparentés au premier degré, variance gardée égale à 1 (approximation). Valeurs didactiques $K = 1 %$ , $h^{2} = 0, 8$ : environ 10,4 % chez les apparentés, voisin de $K$ (règle d'Edwards).

OR = \frac{n _{1} n _{4}}{n _{2} n _{3}}, χ^{2} = \frac{N ( n _{1} n _{4} - n _{2} n _{3} ) ^{2}}{( n _{1} + n _{2} ) ( n _{3} + n _{4} ) ( n _{1} + n _{3} ) ( n _{2} + n _{4} )} (13.6)

Association cas-témoins (définition 13.5): tableau des allèles ( $n_{1}$ , $n_{2}$ chez les cas; $n_{3}$ , $n_{4}$ chez les témoins), 1 ddl; compter les allèles suppose Hardy–Weinberg dans chaque groupe. (théorème 13.3): Bonferroni, . Un signal significatif peut n'expliquer qu'une part infime de la variance, et désigne une en déséquilibre de liaison, pas une cause (exemple 13.4).

Score polygénique (définition 13.6): $SP = \sum_{j} β_{j} x_{j}$ , $x_{j} \in {0, 1, 2}$ , pour une maladie; transfert médiocre d'une ascendance à l'autre. (définition 13.7): lent, intermédiaire, normal, ultrarapide, prédits par le génotype de l'enzyme.

Chapitre 14 – Génétique médicale et tests génétiques

VPP = \frac{S e π}{S e π + ( 1 - S p ) ( 1 - π )}, VPN = \frac{S p ( 1 - π )}{S p ( 1 - π ) + ( 1 - S e ) π} (14.1)

Valeurs prédictives (définition 14.4, théorème 14.1): c'est la formule de Bayes («Probabilités et statistique», chapitre 2) appliquée à un test. Lorsque $π ≪ 1 - S p$ , $VPP \approx S e π / (1 - S p)$ , à peu près proportionnelle à la prévalence: un test excellent garde une VPP basse pour une condition rare (exemple 14.1). Méthode sûre: un tableau de 10 000 personnes (vrais et faux positifs, vrais et faux négatifs). Une prévalence doit toujours être donnée explicitement; un test de dépistage positif appelle un test diagnostique (définition 14.3).

Modèle des deux atteintes (Knudson; figure 14.3, exemple 14.2): pour un gène suppresseur de tumeur, une cellule échappe au contrôle après la perte de ses deux copies. Forme héréditaire: une atteinte constitutionnelle, une seule atteinte somatique par cellule suffit; avec des millions de cellules cibles, plusieurs tumeurs sont probables, d'où la bilatéralité fréquente. Forme sporadique: deux atteintes dans la même cellule, événement rare, tumeur unique.

Test présymptomatique de la chorée de Huntington (exemple 14.3): lecture du nombre de répétitions CAG avec les seuils de l'annexe B; chaque enfant d'un hétérozygote reçoit l'allèle avec probabilité $\frac{1}{2}$ ; les expansions instables se transmettent surtout par le père. Le test se fait dans un cadre de conseil, avec le droit de ne pas savoir.

Chapitre 15 – Profils d'ADN et identification

P (G) = ℓ = 1 \prod L P_{ℓ}, P_{ℓ} = p_{i}^{2} (homozygote), 2 p_{i} p_{j} (h \overset{e}{ˊ} t \overset{e}{ˊ} rozygote) (15.1)

Règle du produit (définition 15.3, théorème 15.1). Conditions: Hardy–Weinberg à chaque locus dans la population de référence, loci indépendants (équilibre de liaison).

NRC II 4.1: A_{i} A_{i} \to p_{i}^{2} + p_{i} (1 - p_{i}) θ, A_{i} A_{j} \to 2 p_{i} p_{j} Balding-Nichols: A_{i} A_{i} \to \frac{[ 2 θ + ( 1 - θ ) p _{i} ] [ 3 θ + ( 1 - θ ) p _{i} ]}{( 1 + θ ) ( 1 + 2 θ )}, A_{i} A_{j} \to \frac{2 [ θ + ( 1 - θ ) p _{i} ] [ θ + ( 1 - θ ) p _{j} ]}{( 1 + θ ) ( 1 + 2 θ )} (15.2)

Correction θ (théorème 15.2): θ, coefficient de co-ascendance, le $F_{S T}$ du chapitre 12. NRC II 4.1 donne la fréquence d'un génotype dans une population structurée; Balding–Nichols, la probabilité qu'une seconde personne de la même sous-population présente le génotype sachant que le suspect le présente. Pour $θ = 0$ , les deux redonnent (15.1). Profil témoin fictif de sept loci (exemple 15.1): $9, 73 \times 1 0^{- 9}$ sans correction, $1, 08 \times 1 0^{- 8}$ (NRC II, ), (Balding–Nichols, ).

LR = \frac{P ( E ∣ H _{p} )}{P ( E ∣ H _{d} )}; source unique: LR = \frac{1}{P ( G )} (15.3)

Rapport de vraisemblance (définition 15.4, théorème 15.3): propositions «le suspect est la source» et «une personne inconnue, sans lien de parenté, est la source», profil complet, sans erreur d'analyse. Sophisme du procureur: $P (profil ∣ innocent)$ n'est pas $P (innocent ∣ profil)$ ; nombre attendu de correspondances fortuites parmi $M$ personnes non apparentées $\approx M \cdot P (G)$ (exemple 15.2).

Germain (section «Le rapport de vraisemblance»): à un locus, deux germains partagent 2, 1 ou 0 allèles par descendance avec probabilités $\frac{1}{4}$ , $\frac{1}{2}$ , $\frac{1}{4}$ ; probabilité que le frère d'un suspect ait le même génotype , d'un suspect , .

IP = \frac{X}{Y}, W = \frac{IP \cdot π}{IP \cdot π + ( 1 - π )} (15.4)

Paternité (définition 15.5, théorème 15.4): $X = 1$ si le père présumé est homozygote pour l'allèle paternel obligatoire, $\frac{1}{2}$ s'il est hétérozygote; $Y = f$ , fréquence de cet allèle; l'IP du profil est le produit des IP des loci. $π = \frac{1}{2}$ donne la probabilité d'Essen-Möller : , à déclarer. Trio témoin fictif: , (exemple 15.3).

Mélanges (définition 15.7): au moins $⌈ a /2 ⌉$ contributeurs si le locus le plus riche montre $a$ allèles. Marqueurs de lignée (définition 15.6): Y-STR et ADN mitochondrial, sans recombinaison; un haplotype est partagé par toute une lignée et ne s'individualise pas; on rapporte sa fréquence dans une base (méthode de comptage, avec une borne de confiance).