Au-delà de Mendel: allèles, interactions et sexe

Objectifs du chapitre

À la fin de ce chapitre, vous serez capable de:

• distinguer dominance complète, dominance incomplète et codominance, et dire à quel niveau d'observation (clinique, cellulaire, moléculaire) une relation de dominance est définie;
• résoudre des problèmes d'allèles multiples (système ABO, système MN), y compris l'exclusion d'une filiation, et reconnaître un rapport 2:1 dû à un allèle létal;
• dériver de 9:3:3:1 les rapports modifiés 9:3:4, 12:3:1, 9:7, 15:1, 13:3 et 9:6:1, nommer l'interaction qui les produit et la tester par un khi-deux;
• interpréter un test de complémentation et distinguer pénétrance, expressivité, pléiotropie et phénocopie;
• prévoir la descendance de croisements liés à l'X dans les deux sens, reconnaître un caractère lié à l'Y, limité à un sexe ou influencé par le sexe, et décrire les principaux systèmes de détermination du sexe;
• expliquer l'inactivation de l'X, l'empreinte parentale et l'hérédité mitochondriale, et reconnaître leur signature dans une descendance.

Quand les proportions s'écartent de 3:1

Le chapitre 2 a établi la ségrégation, l'assortiment indépendant et une méthode: calculer les proportions attendues par l'échiquier de Punnett ou la règle du produit, puis les confronter aux effectifs par un khi-deux. Avec dominance complète, deux hétérozygotes donnent 3:1; deux dihybrides, 9:3:3:1.

Les généticiens du début du XXᵉ siècle ont vite rencontré d'autres proportions: 1:2:1, 2:1, 9:7, 15:1, des caractères transmis différemment aux fils et aux filles, ou par la mère seule. Presque toutes ces exceptions confirment les lois de Mendel: les gènes ségrègent comme au chapitre 2, et ce qui change est la relation entre génotypes et phénotypes comptés, ou l'emplacement du gène. Seules l'empreinte parentale et l'hérédité mitochondriale, en fin de chapitre, échappent réellement au schéma mendélien.

Les relations entre allèles d'un même gène

Dominance incomplète et codominance

Mendel avait choisi des caractères où l'hétérozygote ressemble à l'un des homozygotes. Ce n'est pas la règle. Chez la gueule-de-loup (Antirrhinum majus), une lignée pure à fleurs rouges croisée avec une lignée pure à fleurs blanches donne une F₁ à fleurs roses, et la F₂ redonne des fleurs rouges, roses et blanches dans les proportions 1:2:1: les allèles sont restés intacts dans l'hybride, seule leur expression y est intermédiaire.

Notons $C^1$ l'allèle «rouge» et $C^2$ l'allèle «blanc». $C^1$ code une enzyme de la voie des anthocyanes que $C^2$ ne produit pas; l'hétérozygote, avec une seule copie active, accumule moins de pigment. La dominance incomplète est souvent ainsi une affaire de dose.

Dans la codominance, rien n'est intermédiaire. Dans le système de groupes sanguins MN (Landsteiner et Levine, 1927), les allèles $L^M$ et $L^N$ codent deux variantes d'une glycoprotéine du globule rouge, la glycophorine A. Les hétérozygotes $L^M{L}^N$ ont le groupe MN: leurs globules portent les deux antigènes, chacun détectable par son anticorps. Un couple MN × MN a des enfants M, MN et N avec les probabilités $\frac{1}{4}$, et . Le chapitre 12 (exemple 12.1) utilise ce système pour tester l'équilibre de Hardy–Weinberg, parce que la codominance permet de les trois génotypes. Dans les deux cas, le phénotype révèle le génotype, et le croisement-test du chapitre 2 devient inutile.

La dominance dépend du niveau d'observation

La drépanocytose montre que la dominance n'appartient pas à l'allèle, mais au couple formé par un génotype et un phénotype choisi. Le gène HBB code la chaîne β de l'hémoglobine; l'allèle ${\beta }^S$ porte la substitution c.20A>T, qui remplace un glutamate par une valine (p.(Glu7Val), la mutation historiquement appelée Glu6Val dans l'ancienne numérotation qui omettait la méthionine initiatrice; le chapitre 9 explique cette nomenclature). Comparons les génotypes ${\beta }^A{\beta }^A$, ${\beta }^A{\beta }^S$ et à trois niveaux.

• L'anémie, au niveau clinique. Seuls les homozygotes ${\beta }^S{\beta }^S$ souffrent de la maladie: crises vaso-occlusives, anémie hémolytique. Les hétérozygotes, dits porteurs du «trait drépanocytaire», sont en général en bonne santé. Pour ce phénotype, ${\beta }^S$ est récessif.
• L'hémoglobine, au niveau moléculaire. Une électrophorèse des hémoglobines montre une bande HbA chez ${\beta }^A{\beta }^A$, une bande HbS chez et les bandes chez l'hétérozygote. Pour ce phénotype, les allèles sont .

Avant de qualifier un allèle, dites donc pour quel phénotype. Le chapitre 12 reviendra sur l'avantage des hétérozygotes face au paludisme à Plasmodium falciparum, qui explique que ${\beta }^S$ soit fréquent dans certaines régions.

Allèles multiples: le système ABO

Un individu diploïde porte au plus deux allèles d'un gène, mais une population peut en contenir davantage. Le système ABO, décrit par Karl Landsteiner en 1900–1901, en est l'exemple scolaire.

Le gène ABO code une glycosyltransférase qui modifie l'antigène H du globule rouge: $I^A$ y ajoute une $N$-acétylgalactosamine (antigène A), $I^B$ un galactose (antigène B), et $i$ code une enzyme inactive. $I^A$ et $I^B$ sont entre eux et tous deux sur . Avec trois allèles, la définition 3.2 donne génotypes pour quatre phénotypes:

Les anticorps naturels contre les antigènes absents rendent les transfusions incompatibles dangereuses et permettent de déterminer le groupe par agglutination.

Un seul locus incompatible suffit à exclure, à condition d'écarter mutation et erreur de typage, réserve que le chapitre 15 discute pour les marqueurs STR.

Le phénotype Bombay. En 1952, des médecins de Bombay (Mumbai) décrivent une personne dont les globules ne réagissent ni avec l'anti-A, ni avec l'anti-B, ni avec l'anti-H, et dont le sérum agglutine les globules de tous les groupes, O compris: typée O par les tests usuels, elle n'est pas O. Un second gène, FUT1, fabrique l'antigène H, substrat des enzymes A et B; les homozygotes $hh$ pour un allèle inactif n'en ont pas, et leur génotype ABO reste invisible. Une personne $hh{I}^{A}i$ est typée O, mais transmet $I^A$: c'est un cas d'épistasie, développée plus bas.

Allèles létaux

En 1905, Lucien Cuénot ne parvient pas à obtenir une lignée pure de souris jaunes. L'allèle $A^Y$ du gène agouti est dominant sur l'allèle sauvage $A$ (pelage gris-brun dit agouti), mais tout croisement jaune × jaune redonne des jaunes et des agoutis, proche de 2:1 et non de 3:1. Castle et Little en concluent en 1910 que les zygotes $A^Y{A}^Y$ meurent avant la naissance; des embryons morts peu après l'implantation seront observés quelques années plus tard.

Chez l'humain, l'achondroplasie (FGFR3, p.(Gly380Arg)) est dominante, et l'homozygote que peuvent avoir deux parents atteints est en général létal dans la petite enfance. Un rapport 2:1, ou une lignée impossible à rendre pure, signalent un allèle létal à l'état homozygote.

Les interactions entre gènes: l'épistasie

Un seul caractère, deux gènes

La couleur d'une fleur résulte d'une voie de biosynthèse à plusieurs enzymes, celle d'un pelage de la synthèse d'un pigment et de son dépôt. Lorsque deux gènes indépendants touchent le même caractère, la F₂ $AaBb\times AaBb$ contient toujours les classes $9A\_B\_:3A\_bb:3aaB\_:1aabb$ (chapitre 2; le tiret bas désigne l'un ou l'autre allèle), mais ces quatre classes ne donnent plus forcément quatre phénotypes.

L'épistasie lie deux gènes; la dominance, les deux allèles d'un même gène. Exemple: le pelage du labrador. Le gène $B$ (TYRP1) donne un pigment noir ($B\_$) ou brun ($bb$, labradors «chocolat»); le gène $E$ (MC1R) décide de son dépôt dans le poil, et les chiens $ee$ sont jaunes quel que soit leur génotype en $B$. Deux labradors noirs $BbEe$ donnent 9 noirs ($B\_E\_$), 3 chocolat ($bbE\_$) et 4 jaunes (tous les ): , une épistasie récessive.

Démonstration. Par la ségrégation, $\mathbb{P}(A\_)=\frac{3}{4}$ et $\mathbb{P}(aa)=\frac{1}{4}$, de même pour ; par l'indépendance des loci, , et , sans que le phénotype intervienne. Une interaction associe un phénotype à chaque génotype; si elle ne dépend que de la présence d'un allèle dominant à chaque locus, elle est constante sur chaque classe, et la probabilité d'un phénotype est la somme de celles des classes qu'il réunit.

Si les gènes sont liés (chapitre 5), les classes ne sont plus 9:3:3:1; avec une dominance incomplète, il faut partir des neuf génotypes. Le tableau rassemble les six interactions classiques.

Chaque ligne a un mécanisme simple.

• 9:3:4. Le gène épistatique agit en amont: sans son produit ($aa$), le gène $B$ n'a rien à modifier. Le phénotype Bombay est de ce type.
• 12:3:1. Un allèle dominant $A$ bloque la pigmentation (fruit blanc de la courge); chez les $aa$, $B\_$ donne jaune et $bb$ vert.
• 9:7. Deux enzymes successives sont nécessaires: il faut un allèle fonctionnel à chacun des loci. Bateson et Punnett ont obtenu une F₁ pourpre de deux variétés blanches de pois de senteur, chacune apportant l'enzyme qui manquait à l'autre.
• 15:1. Deux gènes redondants: un allèle fonctionnel à l'un ou l'autre suffit, et seuls les $aabb$ ont la capsule ovoïde de la bourse-à-pasteur (Capsella bursa-pastoris).
• 13:3. Un allèle dominant $A$ d'un gène inhibiteur empêche la pigmentation que produit $B$: seuls les sont colorés.

Un khi-deux non significatif mesure la compatibilité des données avec une hypothèse; plusieurs peuvent l'être, et on les départage par une expérience dont elles prédisent des résultats différents.

L'explorateur rend visible le théorème 3.1: changer d'interaction ne déplace aucune case, seul le regroupement change. La règle de regroupement de chaque type est la lecture classique de la proportion, posée comme un modèle; dans une étude réelle, l'expérience (croisement-test, biochimie de la voie) établit le mécanisme.

Le test de complémentation

Deux lignées au même phénotype mutant récessif portent-elles leurs mutations dans le même gène ou dans deux gènes différents? Le pois de senteur a donné la réponse: un hybride pourpre de deux lignées blanches signifie deux gènes.

Le test ne demande de connaître ni la fonction ni la position des gènes, et il a servi à définir le gène lui-même: Seymour Benzer a appelé cistron l'unité qu'il délimite, d'après sa version cis/trans (le chapitre 10, théorème 10.1, en montre une variante dans l'analyse de l'opéron lactose). On le lit en tableau, + pour un hybride sauvage, − pour un hybride mutant, en rassemblant les mutants reliés par des − (exercice 3.4). Il suppose des mutations récessives, et de rares mutations d'un même gène se complémentent lorsque la protéine a plusieurs sous-unités.

Chez l'humain, la nature fait parfois l'expérience: deux parents atteints de surdités congénitales récessives dues à deux gènes différents ont des enfants qui entendent. En culture, la fusion de cellules de deux patients remplace le croisement; c'est ainsi que les patients atteints de xeroderma pigmentosum, une maladie de la réparation de l'ADN (chapitre 9), ont été répartis en sept groupes de complémentation, XPA à XPG, avant l'identification des gènes.

Du génotype au phénotype

Pénétrance et expressivité

En génétique humaine surtout, un génotype ne donne pas toujours un phénotype: des porteurs d'un allèle pathogène dominant restent indemnes, d'autres sont atteints à des degrés très différents.

La pénétrance répond à «tout ou rien», l'expressivité à «combien». Une polydactylie dominante à pénétrance incomplète peut sauter une génération. La neurofibromatose de type 1 (NF1) a une expressivité très variable: dans une même famille, un porteur n'a que quelques taches cutanées, un autre de nombreuses tumeurs nerveuses. Les variants pathogènes de BRCA1 et BRCA2 augmentent fortement le risque de cancer du sein et de l'ovaire sans que toutes les porteuses en développent un: pénétrance incomplète, dépendante de l'âge (chapitre 14). Le chapitre 4 montre comment ces écarts piègent la lecture d'un pedigree.

Ce sont des constats, non des explications: derrière eux se cachent des gènes modificateurs, l'environnement et le hasard du développement. Un cas particulier est l'anticipation, une maladie qui apparaît plus tôt et plus gravement de génération en génération; le chapitre 9 lui donne une base moléculaire, les expansions de répétitions comme celle du triplet CAG de HTT dans la chorée de Huntington.

Pléiotropie

Un gène qui agit sur plusieurs caractères apparemment sans rapport est pléiotrope. Le syndrome de Marfan, dû à FBN1 (fibrilline-1, une protéine du tissu conjonctif), touche le squelette, l'œil (luxation du cristallin) et l'aorte (dilatation); l'allèle jaune de la souris modifie le pelage et la survie de l'embryon. Un produit génique sert dans plusieurs tissus: c'est pourquoi un syndrome génétique est un ensemble de signes.

Environnement et phénocopies

Un génotype définit une norme de réaction, l'ensemble des phénotypes qu'il donne selon le milieu. Le chat siamois porte un allèle thermosensible de la tyrosinase, active seulement aux températures plus basses des extrémités: oreilles, museau et pattes sont foncés, le corps clair.

L'exemple médical est la phénylcétonurie (PCU). Les homozygotes pour des allèles déficients de PAH ne dégradent pas la phénylalanine; sans traitement, une déficience intellectuelle grave s'installe, mais avec un régime pauvre en phénylalanine dès les premières semaines, le développement est le plus souvent normal. L'alimentation décide du phénotype: c'est pourquoi la PCU, de l'ordre de 1 naissance sur 10 000 en Europe, est dépistée à la naissance (chapitre 14).

Inversement, une phénocopie est un phénotype d'origine environnementale qui imite un phénotype héréditaire, comme les malformations des membres causées par la thalidomide. Elle crée dans un pedigree un «atteint» sans allèle.

La détermination du sexe

Les chromosomes sexuels ne sont pas les mêmes partout, et le sexe se détermine de façons diverses.

• XX/XY chez les mammifères, où le mâle est le sexe hétérogamétique (deux sortes de gamètes). Chez l'humain, c'est la présence du Y, et précisément du gène SRY de son bras court, qui oriente la gonade vers le testicule. Les rares hommes 46,XX portent le plus souvent un fragment du Y contenant SRY, transféré sur un X par un enjambement anormal. Une personne 47,XXY (Klinefelter) est un homme, une personne 45,X (Turner) une femme (chapitre 6).
• La drosophile, XX/XY elle aussi, mais où décide le rapport entre le nombre de X et le nombre de lots d'autosomes: une mouche XXY est une femelle, une mouche X0 un mâle, stérile parce que le Y porte des gènes de fertilité. Le même caryotype donne des sexes opposés chez la mouche et chez l'humain.
• ZZ/ZW chez les oiseaux et les papillons, où la femelle (ZW) est hétérogamétique.
• XX/X0 chez de nombreux insectes, dont les criquets: les mâles n'ont qu'un X.
• L'haplodiploïdie des abeilles, fourmis et guêpes: femelles diploïdes issues d'œufs fécondés, mâles haploïdes issus d'œufs non fécondés.
• La température d'incubation des œufs chez les crocodiliens et de nombreuses tortues, sans chromosome sexuel.

L'hérédité liée au sexe

Morgan et la drosophile aux yeux blancs

En 1910, Thomas Hunt Morgan trouve dans un élevage de drosophiles un mâle aux yeux blancs. Croisé avec une femelle sauvage, il donne une F₁ aux yeux rouges: l'allèle $w$ est récessif sur l'allèle sauvage $w^{+}$. La F₂ compte environ trois quarts d'yeux rouges et un quart d'yeux blancs, mais tous les yeux blancs sont des mâles.

Morgan place le gène sur le chromosome X, que les mâles n'ont qu'en un exemplaire et dont le Y n'a pas de copie. La prédiction décisive porte sur le croisement réciproque: une femelle $X^w{X}^w$ croisée avec un mâle $X^{w^{+}}Y$ doit donner des filles aux yeux rouges et des fils aux yeux blancs, puisque chaque fils reçoit son seul X de sa mère. C'est ce qu'il observe. Pour un gène autosomique, les croisements réciproques donnent la même descendance; pour un gène lié à l'X, ils diffèrent (figure 3.2).

Sutton et Boveri avaient proposé que les gènes soient portés par les chromosomes, qui se comportent à la méiose comme les facteurs de Mendel (chapitre 1). Morgan associe pour la première fois un gène précis à un chromosome précis. La preuve définitive viendra de son élève Calvin Bridges, qui montrera en 1916 que les rares descendants «exceptionnels» de ces croisements ont un nombre anormal de X, issu d'une non-disjonction (chapitre 6).

Font exception les petites régions pseudo-autosomiques, aux extrémités du X et du Y, qui s'apparient et recombinent à la méiose.

Démonstration. La méiose du père donne autant de spermatozoïdes porteurs de l'X que du Y; une fille (XX) a reçu l'X du père, un fils (XY) son Y. Chez la mère, chaque ovocyte reçoit l'un des deux X avec probabilité $\frac{1}{2}$, indépendamment du sexe de l'enfant, qui dépend du spermatozoïde. Les trois points en découlent. $\square$

Les patrons liés à l'X chez l'humain

Récessif lié à l'X. L'hémophilie A (gène F8 du facteur VIII) touche de l'ordre de 1 naissance masculine sur 5000 (ordre de grandeur de la Fédération mondiale de l'hémophilie). Les atteints sont presque tous des hommes, reliés par des femmes conductrices; jamais de transmission père-fils; toutes les filles d'un homme atteint sont conductrices obligatoires. L'hémophilie des descendants de la reine Victoria, l'exemple historique, était en fait une hémophilie B (gène F9, lui aussi sur l'X), comme l'a montré en 2009 l'analyse de l'ADN des Romanov.

Dominant lié à l'X. Un homme atteint transmet le caractère à toutes ses filles et à aucun fils; une femme atteinte hétérozygote, à la moitié de ses enfants des deux sexes. Exemple: le rachitisme hypophosphatémique lié à l'X (PHEX). Pour un allèle rare, les femmes atteintes sont environ deux fois plus nombreuses que les hommes (deux X qui peuvent le porter) et souvent moins touchées, pour une raison que la section suivante explique.

Lié à l'Y. Un gène de la partie spécifique du Y passe de père à tous les fils, jamais aux filles: hérédité holandrique. Le Y porte peu de gènes; outre SRY, plusieurs servent à la spermatogenèse, et leurs microdélétions causent une infertilité masculine. Sans recombinaison, tous les hommes d'une lignée paternelle partagent le même Y, aux mutations près: c'est l'intérêt et la limite des marqueurs du Y en identification (chapitre 15).

Caractères limités à un sexe et influencés par le sexe

Un phénotype peut dépendre du sexe sans que le gène soit sur un chromosome sexuel. Un caractère limité à un sexe ne s'exprime que dans l'un des deux: les gènes de la production laitière des bovins sont transmis par les taureaux, qui n'en expriment rien. Un caractère influencé par le sexe s'exprime dans les deux, avec une dominance différente: chez certaines races de moutons, l'allèle des cornes est dominant chez les mâles et récessif chez les femelles, le milieu hormonal faisant la différence. La calvitie masculine, longtemps enseignée comme exemple à un seul gène, est en réalité multifactorielle.

L'inactivation de l'X

Une femme porte deux X, un homme un seul. Les mammifères compensent cette différence de dose radicalement: dans chaque cellule somatique d'une femelle, l'un des deux X est presque entièrement réduit au silence. En 1949, Murray Barr et Ewart Bertram remarquent dans les neurones de chattes, et non de chats, une masse de chromatine dense contre l'enveloppe nucléaire: le corps de Barr, un X condensé et inactif. Une cellule a autant de corps de Barr que de X moins un: aucun pour 46,XY ou 45,X, un pour 46,XX ou 47,XXY, deux pour 47,XXX.

Justification. C'est une loi empirique, proposée par Mary Lyon en 1961 d'après le pelage en mosaïque des souris femelles hétérozygotes pour des gènes liés à l'X, et confirmée au niveau cellulaire: des clones cellulaires issus d'une femme hétérozygote pour un variant de G6PD n'expriment chacun qu'une forme de l'enzyme. Le gène XIST est transcrit à partir du seul X qui sera inactivé; son ARN, non traduit, recouvre ce chromosome et y recrute des complexes qui modifient la chromatine, et des marques épigénétiques, dont la méthylation de l'ADN (chapitre 10), maintiennent ensuite l'état inactif. Deux réserves: une partie des gènes du X échappe à l'inactivation; chez les marsupiaux et dans les annexes embryonnaires de la souris, c'est toujours l'X paternel qui est inactivé.

Le chat écaille de tortue. Le gène Orange du chat est sur l'X: $X^O$ donne un pelage roux, $X^o$ un pelage noir. Une chatte $X^O{X}^o$ a des plages rousses et noires selon l'X actif, et leur dessin diffère même entre clones génétiquement identiques, puisque le choix est aléatoire. Un mâle est roux ou noir; les rares mâles écaille de tortue sont le plus souvent XXY (ou chimères).

Les conséquences médicales. Une conductrice d'une maladie récessive liée à l'X est une mosaïque, et ses cellules saines suffisent le plus souvent. Mais si, dans un tissu, l'X porteur de l'allèle sain est inactivé dans une forte majorité de cellules (inactivation biaisée), une conductrice d'hémophilie A peut avoir un facteur VIII abaissé, une conductrice de myopathie de Duchenne une faiblesse musculaire: ce sont des conductrices symptomatiques. L'inactivation explique aussi que les aneuploïdies du X soient mieux tolérées que celles des autosomes (chapitre 6).

L'empreinte parentale

Les lois de Mendel supposent que l'allèle reçu du père et celui reçu de la mère sont interchangeables. Pour la plupart des gènes, c'est vrai. Pour un petit nombre de gènes de mammifères, de l'ordre de la centaine chez la souris comme chez l'humain, ce ne l'est pas.

Chez la souris, Igf2, un facteur de croissance fœtal, n'est exprimé qu'à partir de la copie paternelle: un souriceau qui reçoit un allèle inactif de son père est petit, du même allèle reçu de sa mère, normal. Un même génotype donne deux phénotypes selon la direction du croisement: c'est une vraie exception à l'équivalence des allèles parentaux.

L'exemple humain est la région 15q11–q13, qui contient des gènes à expression seulement paternelle et d'autres à expression seulement maternelle.

• Le syndrome de Prader–Willi résulte de l'absence de contribution paternelle à la région: délétion de la région sur le chromosome 15 reçu du père, ou présence de deux chromosomes 15 maternels et d'aucun paternel (disomie uniparentale maternelle), ou défaut de l'empreinte elle-même. Les gènes à expression paternelle ne sont alors exprimés nulle part.
• Le syndrome d'Angelman résulte de l'absence de contribution maternelle fonctionnelle, en particulier du gène UBE3A, exprimé à partir de la seule copie maternelle dans les neurones: délétion de la région sur le chromosome 15 maternel, disomie uniparentale paternelle, ou mutation de UBE3A reçue de la mère.

Une même délétion donne deux maladies selon le parent qui l'a transmise, et un variant d'un gène à expression maternelle peut traverser des générations d'hommes sans effet, puis toucher les enfants d'une de leurs filles. Le chapitre 10 décrit la méthylation de l'ADN qui porte l'empreinte.

L'hérédité mitochondriale

Chaque mitochondrie contient plusieurs copies d'un petit génome circulaire, l'ADN mitochondrial (ADNmt). Chez l'humain, il compte 16 569 pb et 37 gènes: 13 codent des protéines de la chaîne respiratoire, 22 des ARN de transfert et 2 des ARN ribosomiques (séquence de référence de Cambridge révisée, Andrews et al., 1999). Une cellule en contient de nombreuses copies, couramment des centaines à des milliers selon le tissu.

• Transmission maternelle. L'ovocyte apporte au zygote un très grand nombre de mitochondries; les quelques mitochondries du spermatozoïde sont éliminées après la fécondation. Une mère transmet son ADNmt à tous ses enfants, un père à aucun. Une transmission paternelle n'a été documentée qu'exceptionnellement (un cas publié par Schwartz et Vissing en 2002).
• Pas de ségrégation mendélienne. L'ADNmt ne passe pas par la méiose et ne recombine pas; on ne peut parler ni de dominance ni de proportions 3:1.
• Hétéroplasmie. Une cellule peut contenir des copies normales et des copies mutées (hétéroplasmie) au lieu de copies toutes identiques (homoplasmie). La proportion mutée peut changer fortement d'une génération à l'autre, parce que peu de molécules passent dans chaque ovocyte (le goulot d'étranglement mitochondrial), et d'un tissu à l'autre.
• Effet de seuil. Un tissu n'est déficitaire qu'au-delà d'une proportion seuil de copies mutées, plus basse dans les tissus gourmands en énergie: cerveau, muscle, rétine.

Les maladies dues à l'ADNmt, comme la neuropathie optique héréditaire de Leber (LHON) ou le syndrome MELAS, se reconnaissent donc dans un pedigree: transmission par les femmes à tous leurs enfants, jamais par les hommes, avec une expressivité très variable entre germains. Les maladies des protéines mitochondriales codées par le noyau, elles, sont mendéliennes.

En identification, tous les membres d'une lignée maternelle partagent le même ADNmt, aux mutations près: on peut rattacher un reste humain à une parente lointaine, mais pas distinguer deux personnes de la même lignée (chapitre 15).

Synthèse

• Un allèle n'est dominant ou récessif que pour un phénotype donné (drépanocytose: récessif pour l'anémie, codominant pour l'électrophorèse, dominant pour la falciformation). Dominance incomplète et codominance donnent 1:2:1 et rendent le génotype lisible.
• Avec des allèles multiples, $k$ allèles donnent $k(k+1)/2$ génotypes; le système ABO en a six pour quatre groupes. Un groupe sanguin peut exclure une filiation, jamais la prouver. Un allèle létal à l'état homozygote donne 2:1 parmi les survivants (souris jaune, $\frac{2}{3}$ et $\frac{1}{3}$).

Exercices

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Références

• Klug, W. S., Cummings, M. R., Spencer, C. A. & Palladino, M. A., Concepts of Genetics, Pearson (trad. fr. Génétique, Pearson) — extensions du mendélisme, épistasie, hérédité liée au sexe, inactivation de l'X, empreinte, hérédité extranucléaire.
• Griffiths, A. J. F., Doebley, J., Peichel, C. & Wassarman, D. A., Introduction to Genetic Analysis, Macmillan (trad. fr. Introduction à l'analyse génétique, De Boeck) — interactions entre gènes, test de complémentation, croisements de Morgan.
• Nussbaum, R. L., McInnes, R. R. & Willard, H. F., Thompson & Thompson Genetics and Genomics in Medicine, Elsevier (trad. fr. Génétique médicale, Elsevier Masson) — pénétrance et expressivité, patrons liés à l'X, inactivation biaisée, Prader–Willi et Angelman, maladies mitochondriales.
• Strachan, T. & Read, A., Human Molecular Genetics, CRC Press — empreinte parentale, XIST, génome mitochondrial et hétéroplasmie.
• Alberts, B. et al., Molecular Biology of the Cell, Norton (trad. fr. Biologie moléculaire de la cellule, Lavoisier) — compensation de dose, chromatine de l'X inactif, mitochondries.