Hérédité humaine et analyse de pedigrees

Objectifs du chapitre

À la fin de ce chapitre, vous serez capable de:

• dessiner et lire un pedigree avec les symboles standardisés, et désigner chaque personne par sa génération et son rang («II-3»);
• reconnaître les modes de transmission autosomique dominant, autosomique récessif, récessif et dominant liés à l'X, lié à l'Y et mitochondrial, en justifiant chaque conclusion par les modes que le pedigree exclut;
• repérer les pièges de lecture: mutation de novo, pénétrance incomplète, expressivité variable, début tardif;
• calculer un risque de récurrence, y compris le $\frac{2}{3}$ d'un frère ou d'une sœur sain(e) et le risque d'un couple dont un membre vient de la population générale;
• mettre à jour un risque de conductrice par la formule de Bayes, présentée en tableau a priori, vraisemblance, conjointe, a posteriori;
• calculer un coefficient de consanguinité par la méthode des chemins et en déduire le risque d'un enfant de cousins germains.

Pourquoi l'être humain a besoin de pedigrees

Les chapitres 2 et 3 ont établi les lois de la transmission sur des pois, des drosophiles et des souris: le généticien y choisit ses parents, fait un croisement-test, compte des centaines de descendants. Rien de tout cela n'est possible chez l'être humain. On ne commande pas de croisement, une famille compte rarement plus de quatre ou cinq enfants, une génération dure environ un quart de siècle, et le généticien voit la famille telle qu'elle est.

Ce qui remplace le croisement, c'est le pedigree: l'arbre généalogique d'une famille, dessiné selon des conventions précises, où l'on marque qui est atteint d'un caractère donné. Un pedigree de trois ou quatre générations confronte plusieurs hypothèses de transmission à des dizaines de naissances, et la plupart s'y trouvent contredites par un seul individu bien placé. L'analyse de pedigree est donc un raisonnement par exclusion: on écarte les modes incompatibles avec le dessin et l'on retient le plus économe de ceux qui restent.

Trois limites sont à garder en tête. Les familles sont petites: deux enfants atteints sur deux sont compatibles avec un risque de $\frac{1}{4}$ par enfant. Elles sont sélectionnées: on étudie celles où le caractère est apparu, ce qui biaise toute proportion estimée naïvement sur elles. Et l'information est incomplète: un décès précoce, un parent biologique inconnu, un symptôme discret suffisent à rendre un pedigree ambigu. Beaucoup de maladies fréquentes, enfin, sont multifactorielles (chapitre 13) et ne dessinent aucun motif mendélien.

Ce chapitre répond à deux questions: quel est le mode de transmission, et quelle est, pour une personne donnée, la probabilité d'être porteuse ou d'avoir un enfant atteint? C'est la partie calculatoire du conseil génétique, que le chapitre 14 décrit en entier.

Dessiner et lire un pedigree

Les symboles standardisés

La nomenclature employée dans les consultations et les publications est celle d'un groupe de travail de la National Society of Genetic Counselors.

«II-3» est le troisième individu de la deuxième génération, en comptant tous les symboles de la ligne, conjoints venus d'autres familles compris. La numérotation dépend donc du dessin: on ne compare jamais des numéros d'un dessin à l'autre.

Le proband explique pourquoi la famille est étudiée; le consultant est celui pour qui l'on calcule un risque. Typiquement, une femme enceinte (la consultante) vient parce que son frère (le proband) a une hémophilie: tout le calcul porte sur elle.

Lire un pedigree, symbole par symbole

Avant toute hypothèse, on note quatre choses: qui est atteint, de quel sexe et à quelle génération; si chaque atteint a un parent atteint ou si le caractère «saute» des générations; si un homme atteint a des fils atteints (transmission d'homme à homme); et s'il existe une union consanguine.

Les modes de transmission et leurs critères

Un caractère monogénique se transmet selon l'un de six modes, définis par la localisation du gène et par la dominance. Le chapitre 3 a montré que dominance et récessivité sont des propriétés d'un phénotype, non d'un allèle; ici, «dominant» signifie que le caractère étudié apparaît chez l'hétérozygote.

Autosomique dominant

Une personne atteinte d'un caractère autosomique dominant rare est presque toujours hétérozygote, $Aa$ (l'homozygote demanderait deux parents porteurs d'un allèle rare). Son union avec une personne $aa$ est un croisement-test (chapitre 2): chaque enfant est atteint avec la probabilité $\frac{1}{2}$, quel que soit son sexe. D'où le motif vertical: chaque atteint a un parent atteint, le caractère apparaît à chaque génération, chez les deux sexes, et la transmission d'homme à homme est possible, puisqu'un père donne à son fils un autosome de chaque paire. Deux parents non atteints n'ont pas d'enfant atteint, hors des pièges de la section suivante.

La chorée de Huntington, due à l'expansion d'une répétition CAG dans le gène HTT (chapitre 9), est le modèle médical de ce mode. Ses symptômes apparaissent le plus souvent à l'âge adulte, si bien qu'un pedigree compte des porteurs qui ne sont pas encore atteints. L'achondroplasie, due à une variante récurrente de FGFR3 (p.(Gly380Arg)), en illustre une autre: environ 80 % des cas, selon les chiffres couramment cités, naissent de deux parents de taille normale, par une mutation nouvelle.

Autosomique récessif

Une personne atteinte d'un caractère autosomique récessif est $aa$; ses deux parents, en général non atteints, sont donc $Aa$, porteurs obligatoires, et chacun de leurs enfants est atteint avec la probabilité $\frac{1}{4}$.

Le motif est horizontal: les atteints se concentrent dans une fratrie, de parents et d'enfants en général sains, et les deux sexes sont touchés également. Comme les deux parents doivent porter le même allèle rare, la consanguinité est plus fréquente dans les familles atteintes: deux apparentés ont pu hériter du même allèle d'un ancêtre commun (dernière section).

La mucoviscidose, due à des variantes du gène CFTR dont la plus fréquente en Europe du Nord est c.1521_1523del (p.(Phe508del), la mutation historiquement appelée ΔF508), est le modèle médical: environ une naissance sur 2500 dans les populations d'ascendance européenne, et environ une personne sur 25 porteuse saine.

Récessif lié à l'X

Un homme, hémizygote pour les gènes de l'X (chapitre 3), est atteint avec un seul allèle récessif, $X^{h}Y$; une femme doit en porter deux, $X^h{X}^h$. Pour l'hémophilie A, environ une naissance masculine sur 5000 (ordre de grandeur), d'où $q\approx 1/5000$; une femme atteinte a une fréquence de l'ordre de $q^2=1/25000000$ sous Hardy–Weinberg (chapitre 12), soit 5000 hommes atteints pour une femme.

Un homme atteint transmet son X à toutes ses filles, conductrices obligatoires, et son Y à ses fils: pas de transmission d'homme à homme. Une conductrice $X^H{X}^h$ et un homme sain ont la moitié de leurs fils atteints et la moitié de leurs filles conductrices. Le motif relie donc des hommes atteints par des femmes saines: un oncle maternel et son neveu, un grand-père et le fils de sa fille.

Une hétérozygote peut toutefois présenter des signes: l'inactivation de l'X (chapitre 3) fait d'elle une mosaïque, et si l'X normal est inactivé dans une forte proportion des cellules d'un tissu, elle devient une conductrice symptomatique.

Dominant lié à l'X

Si l'allèle s'exprime chez l'hétérozygote, les femmes, qui ont deux X, sont atteintes environ deux fois plus souvent que les hommes. Un homme atteint transmet le caractère à toutes ses filles et à aucun de ses fils; une femme atteinte, à la moitié de ses enfants des deux sexes, comme dans le mode autosomique dominant. Seuls les enfants des hommes atteints distinguent donc les deux modes. Le rachitisme hypophosphatémique lié à l'X (gène PHEX) en est l'exemple classique. Quand l'hémizygotie est létale chez l'embryon masculin, on n'observe que des femmes atteintes.

Lié à l'Y et mitochondrial

Un caractère lié à l'Y passerait de père à tous les fils, jamais aux filles. L'Y porte peu de gènes, liés surtout à la détermination du sexe (SRY) et à la spermatogenèse; leurs variantes causent une infertilité, qui empêche justement la transmission. L'exemple longtemps cité des oreilles velues n'a pas été confirmé: un petit nombre de familles ne suffit pas.

Un caractère mitochondrial passe de la mère à tous ses enfants, jamais par le père: l'ovocyte apporte les mitochondries (chapitre 3, génome mitochondrial de 16 569 pb). L'hétéroplasmie, mélange de mitochondries normales et mutées, rend l'expression variable d'un enfant à l'autre. La neuropathie optique héréditaire de Leber en est un exemple.

Le tableau résume les critères; c'est leur combinaison, et surtout les exclusions, qui décident.

Les pièges de la lecture

Les critères précédents supposent qu'un génotype donne toujours le même phénotype, au même âge, et que l'allèle venait d'un parent. Quatre phénomènes défont ces hypothèses.

La mutation de novo. Un enfant atteint d'une maladie dominante peut naître de deux parents non porteurs si l'allèle est apparu dans la lignée germinale d'un parent (chapitre 9): le pedigree montre un cas isolé, comme dans la majorité des achondroplasies. Le risque pour les frères et sœurs suivants est faible, mais pas nul, à cause du mosaïcisme germinal (la mutation présente dans une partie des cellules germinales d'un parent); pour les enfants de la personne atteinte, il est de $\frac{1}{2}$.

La pénétrance incomplète. Un porteur peut ne pas exprimer le caractère; la proportion de porteurs qui l'expriment est la pénétrance (chapitre 3, définition 3.6). Dans un pedigree dominant, elle produit un saut de génération: un parent sain entre deux atteints, porteur obligatoire. Le danger est de lire ce saut comme une transmission récessive.

L'expressivité variable. Le caractère peut s'exprimer à des degrés très différents (chapitre 3), et une forme discrète passer pour une absence de maladie: un examen attentif des apparentés «sains» convertit souvent une pénétrance apparemment incomplète en expressivité variable.

Le début tardif. Un porteur de l'allèle de Huntington est souvent asymptomatique à 30 ans. L'enfant sain d'un parent atteint est donc un porteur possible, dont la probabilité d'être porteur diminue avec l'âge auquel il reste asymptomatique (section sur Bayes).

S'y ajoutent l'hétérogénéité génétique (la même maladie due à des gènes différents selon les familles, parfois selon des modes différents), les phénocopies (chapitre 3), l'erreur de filiation et l'anticipation des maladies par expansion de répétitions (chapitre 9). Règle de prudence: ne jamais conclure sur un seul individu discordant.

Calculer un risque de récurrence

Les risques mendéliens de base

Une fois le mode établi, le risque se lit dans l'échiquier de Punnett du chapitre 2, si l'on connaît les génotypes des parents; en génétique humaine, c'est rarement le cas.

Quand les génotypes des parents sont certains, les risques sont ceux du chapitre 2: $\frac{1}{2}$ pour un enfant d'un parent atteint d'une maladie autosomique dominante, $\frac{1}{4}$ pour un enfant de deux porteurs d'une maladie autosomique récessive, $\frac{1}{2}$ pour un fils d'une conductrice d'une maladie récessive liée à l'X, et 0 pour un fils d'un homme atteint de cette même maladie. Chaque naissance est une épreuve indépendante: après un enfant atteint d'une maladie récessive, le risque reste pour le suivant. La méiose n'a pas de mémoire.

Le 2/3 du germain sain

Situation fréquente en consultation: une personne saine dont un frère ou une sœur a une maladie autosomique récessive. Ses parents sont $Aa\times Aa$; elle n'est pas $aa$, ce qui élimine une case sur quatre de l'échiquier.

Démonstration. Pour un enfant de $Aa\times Aa$, $\mathbb{P}(AA)=\frac{1}{4}$, $\mathbb{P}(Aa)=\frac{1}{2}$ et (chapitre 2). L'événement «non atteinte» est , de probabilité . Par la définition de la probabilité conditionnelle («Probabilités et statistique», chapitre 2),

et le complément vaut $\frac{1}{3}$. La pénétrance complète sert à identifier «non atteinte» à «non $aa$». $\square$

Le chapitre 2 a rencontré ce $\frac{2}{3}$ pour un pois à graines rondes de F₂; il servira ici d'a priori que d'autres informations viendront corriger.

Le conjoint vient de la population

Il faut aussi la probabilité que le conjoint, sans antécédent familial, soit porteur. Le cours utilise pour la mucoviscidose une valeur de travail arrondie, $q=1/50$, cohérente avec l'incidence couramment citée (environ une naissance sur 2500, environ un porteur sur 25, ascendance européenne). Sous l'équilibre de Hardy–Weinberg (chapitre 12), les fréquences génotypiques sont $f(AA)=p^2$, $f(Aa)=2pq$ et $f(aa)=q^2$, avec :

soit environ une personne sur 25,5. Mais le conjoint est sain, ce qui exclut le génotype $aa$. Le même raisonnement que pour le théorème 4.1 donne

La correction est minime ici, $q^2$ étant négligeable. Pour deux personnes saines non apparentées sans antécédent, le risque est le produit de trois probabilités indépendantes:

On retrouve l'ordre de grandeur de l'incidence: presque tous les enfants atteints naissent de couples sans antécédent connu.

Probabilité conditionnelle et formule de Bayes

Quand l'information arrive après coup

Souvent, l'information la plus utile vient d'autres membres de la famille: une femme qui pourrait être conductrice d'hémophilie a eu trois fils sains. C'est rassurant; la formule de Bayes («Probabilités et statistique», chapitre 2, théorème 2.4) dit combien. On considère deux hypothèses exclusives qui couvrent tous les cas, ici $C$ («la femme est conductrice») et $\bar{C}$ («elle ne l'est pas»), et une observation $O$. La probabilité a priori $\mathbb{P}(C)$ résume ce que l'on sait avant l'observation; la vraisemblance $\mathbb{P}(O\mid C)$ est la probabilité de l'observation sous chaque hypothèse; la probabilité a posteriori $\mathbb{P}(C\mid O)$ est ce que l'on sait après (définition 2.3 de «Probabilités et statistique»). Bayes énonce

Le numérateur et chacun des deux termes du dénominateur sont des probabilités conjointes, $\mathbb{P}(O\cap C)$ et $\mathbb{P}(O\cap \bar{C})$: l'a posteriori n'est que la part de la première dans leur somme.

Démonstration. Sous $C$, chaque fils est sain avec la probabilité $\frac{1}{2}$, indépendamment des autres: $\mathbb{P}(S_n\mid C)=(1/2{)}^n$. Sous , chaque fils est sain: . La formule de Bayes avec le système complet donne (4.3). Pour , on multiplie numérateur et dénominateur par : . Enfin, le fils suivant est atteint si et seulement si sa mère est conductrice et lui transmet l'allèle; conditionnellement à , cette transmission est indépendante des naissances passées, d'où le facteur .

Avec $\mathbb{P}(C)=\frac{1}{2}$, la suite des a posteriori pour $n=0,1,2,3,4$ fils sains est

Chaque fils sain divise la conjointe «conductrice» par deux sans toucher à l'autre: le risque baisse vite, mais ne s'annule jamais.

Le cas isolé et l'a priori de 2/3

L'a priori n'est pas toujours $\frac{1}{2}$. Considérons la mère d'un garçon atteint d'une maladie récessive liée à l'X, sans aucun autre cas dans la famille. Elle peut être conductrice, ou son fils peut porter une mutation nouvelle apparue dans l'ovocyte dont il est issu. Pour une maladie qui empêche toute reproduction des hommes atteints (une létalité génétique) et à l'équilibre entre mutation et sélection, avec des taux de mutation égaux dans les deux sexes, un résultat classique de Haldane, exposé dans Thompson & Thompson, donne pour cette mère une probabilité a priori d'être conductrice de $\frac{2}{3}$. Nous l'admettons: sa démonstration demande la génétique des populations du chapitre 12. Ses hypothèses sont fortes, et l'hémophilie A, dont les hommes atteints ont aujourd'hui des enfants, ne les remplit pas; en consultation, on combine d'ailleurs cet a priori avec des tests moléculaires.

L'explorateur permet de passer d'un a priori à l'autre: avec $\frac{2}{3}$, la formule (4.3) donne $\frac{1}{2}$, $\frac{1}{3}$, après un, deux, trois fils sains, la suite de l'a priori décalée d'un rang. Il ajoute un de sensibilité , supposé parfaitement spécifique (hypothèse didactique): il multiplie la vraisemblance «conductrice» par et laisse l'autre colonne à 1.

Le début tardif comme information conditionnelle

Le même raisonnement traite l'âge dans les maladies à début tardif. L'enfant d'un parent atteint de la maladie de Huntington a un a priori de $\frac{1}{2}$ d'avoir hérité de l'allèle. S'il est asymptomatique à un âge donné, la vraisemblance de cette observation vaut 1 sous l'hypothèse «non porteur» et, sous l'hypothèse «porteur», la proportion de porteurs encore asymptomatiques à cet âge, une fraction qui diminue avec l'âge et se lit dans des courbes d'âge de début publiées. L'a posteriori d'être porteur baisse donc à mesure que la personne avance en âge sans symptôme, et d'autant plus vite que l'âge dépasse l'âge de début habituel. Nous ne donnons pas de chiffres: les courbes dépendent de la taille de la répétition CAG (chapitre 9) et de la population étudiée.

Le risque pour l'enfant de cette personne vaut la moitié de son a posteriori, bien moins que le $\frac{1}{4}$ du pedigree seul si elle est asymptomatique à un âge avancé.

Consanguinité

Des allèles identiques par descendance

Deux apparentés peuvent porter des copies d'un même allèle ancestral, et leur enfant le recevoir deux fois, le long de deux chemins issus d'un ancêtre commun. C'est ainsi que la consanguinité augmente la fréquence des maladies récessives rares.

$F$ est une propriété de l'individu, calculée à partir de la parenté de ses parents; $F=0$ ne signifie pas qu'il ne peut pas être homozygote, mais que ses allèles ne viennent pas d'un ancêtre commun repéré.

La méthode des chemins

Démonstration. Fixons un ancêtre commun $A$ et un chemin $P_1,\dots ,P_k,A,Q_l,\dots ,Q_1$, où et sont les parents de , et deux enfants de , et . Chaque méiose transmet l'un des deux allèles du parent avec la probabilité , indépendamment des autres méioses.

• Côté $P$. L'allèle que $I$ reçoit de $P_1$ remonte jusqu'à $A$ si $P_1$ a transmis à $I$ l'allèle reçu de $P_2$, si a transmis à celui reçu de , et ainsi de suite jusqu'à , qui doit avoir transmis l'allèle reçu de : méioses, probabilité .

Le produit vaut $(1/2{)}^{k+l+1}(1+F_A)=(1/2{)}^n(1+F_A)$, soit si . Enfin, chaque allèle de remonte le pedigree le long d'une seule lignée de copies: les deux allèles ne peuvent se rejoindre que sur un seul chemin, si bien que les événements associés à des chemins différents sont incompatibles et que leurs probabilités s'additionnent.

Le surcroît de risque est réel mais modeste à l'échelle d'une naissance, et il porte sur toutes les maladies récessives à la fois: le conseil génétique le présente en valeur absolue autant qu'en valeur relative.

Du pedigree au conseil génétique

Les calculs de ce chapitre ne sont que la partie quantitative d'une consultation de conseil génétique. Le chapitre 14 en décrit les principes: l'information est donnée de façon non directive, la personne décide elle-même de ce qu'elle fait d'un risque, et elle a le droit de ne pas savoir. En Suisse, la loi fédérale sur l'analyse génétique humaine (LAGH, RS 810.12) encadre ces analyses; le chapitre 14 la présente.

La maladie de Huntington en est l'exemple le plus net. Un test présymptomatique peut dire à l'enfant d'un malade, des années avant tout symptôme, s'il a hérité de l'expansion, pour une maladie que l'on ne sait pas guérir. Certaines personnes à risque choisissent de ne pas le faire; celles qui le font sont accompagnées avant, pendant et après le résultat. Et tester un petit-enfant de malade peut révéler le statut de son parent, qui ne voulait peut-être pas le connaître. Le calcul n'est jamais tout le conseil.

Le raisonnement sur la parenté sert aussi hors de la médecine. Établir une filiation, identifier une personne disparue par l'ADN de ses apparentés, comprendre pourquoi un frère partage bien plus d'allèles qu'un inconnu: c'est encore compter des chemins de transmission, ce que le chapitre 15 reprend avec les marqueurs de la science forensique.

Synthèse

• Faute de croisements, la génétique humaine analyse des pedigrees dessinés selon une nomenclature standardisée; une personne se désigne par sa génération et son rang («II-3»), et le raisonnement procède par exclusion des modes incompatibles.
• Autosomique dominant: motif vertical, transmission d'homme à homme possible, risque $\frac{1}{2}$. Autosomique récessif: motif horizontal, parents porteurs obligatoires, risque $\frac{1}{4}$, consanguinité. Récessif lié à l'X: hommes atteints reliés par des femmes, jamais d'homme à homme. Dominant lié à l'X: toutes les filles d'un homme atteint. Lié à l'Y: tous les fils. Mitochondrial: tous les enfants d'une femme atteinte, aucun d'un homme.

Exercices

Vous pouvez afficher le corrigé directement sous chaque énoncé après avoir cherché la solution.

Références

• Bennett, R. L. et al. (2008), «Standardized human pedigree nomenclature: update and assessment of the recommendations of the National Society of Genetic Counselors», Journal of Genetic Counseling 17, 424–433; et la révision de 2022 dans la même revue — symboles et conventions des pedigrees.
• Nussbaum, R. L., McInnes, R. R. & Willard, H. F., Thompson & Thompson Genetics and Genomics in Medicine, Elsevier (trad. Génétique médicale, Elsevier Masson) — modes de transmission, calcul de risque bayésien, a priori des cas isolés, consanguinité.
• Klug, W. S., Cummings, M. R., Spencer, C. A. & Palladino, M. A., Concepts of Genetics, Pearson (trad. Génétique, Pearson) — analyse de pedigrees et hérédité humaine.
• Griffiths, A. J. F., Doebley, J., Peichel, C. & Wassarman, D. A., Introduction to Genetic Analysis, Macmillan (trad. Introduction à l'analyse génétique, De Boeck) — pedigrees, transmission liée au sexe, probabilités.
• Hartl, D. L. & Clark, A. G., Principles of Population Genetics, Sinauer/Oxford — identité par descendance et coefficient de consanguinité.