Génétique des populations

Objectifs du chapitre

À la fin de ce chapitre, vous serez capable de:

• calculer des fréquences alléliques et génotypiques à partir de comptages, et prédire les fréquences génotypiques sous l'équilibre de Hardy–Weinberg pour un locus autosomique à deux ou plusieurs allèles et pour un locus lié à l'X;
• tester l'écart à Hardy–Weinberg par un khi-deux en justifiant le nombre de degrés de liberté, et dire ce qu'un test non significatif établit et ce qu'il n'établit pas;
• estimer une fréquence de porteurs à partir de l'incidence d'une maladie récessive, et corriger un risque pour la consanguinité par $q^2+pqF$;
• écrire la récurrence de la sélection, calculer la vitesse d'élimination d'un allèle récessif, l'équilibre d'un avantage de l'hétérozygote et l'équilibre mutation–sélection;
• décrire la dérive génétique avec le modèle de Wright–Fisher: perte d'hétérozygotie, probabilité de fixation, taille efficace, effets fondateurs;
• mesurer la structure d'une population par $F_{ST}$, expliquer l'effet de Wahlund et dire pourquoi les bases de données de profils d'ADN en ont besoin.

Des individus aux fréquences

La population comme réservoir d'allèles

Les chapitres 2 à 4 suivaient des familles: un couple, ses gamètes, ses enfants. La génétique des populations change d'échelle. Elle demande comment se répartissent les allèles dans une population entière, et comment cette répartition change d'une génération à l'autre. La mucoviscidose touche environ une naissance sur 2500 dans les populations d'ascendance européenne; combien de personnes en bonne santé portent l'allèle? Une maladie récessive rare est fréquente dans une vallée isolée: hasard, consanguinité ou sélection? Un laboratoire forensique annonce qu'un profil d'ADN a une probabilité de l'ordre de $10^{-8}$; d'où vient ce nombre, alors qu'aucune base de données ne compte cent millions de personnes?

Ces trois questions reçoivent la même réponse de départ: on remplace la population par un réservoir d'allèles (gene pool) décrit par des fréquences, et on se donne un modèle qui dit comment le réservoir passe d'une génération à la suivante. Le modèle le plus simple, celui de Hardy et Weinberg, suppose qu'il ne se passe rien d'autre que la méiose et la fécondation au hasard. Le reste du chapitre introduit une à une les forces qu'il ignore: les unions non aléatoires, la sélection, la mutation, la dérive, la migration et la structure.

On compte les allèles, pas les individus: un homozygote $AA$ porte deux copies de $A$, un hétérozygote une seule. Les fréquences alléliques se déduisent toujours des fréquences génotypiques; l'inverse est faux en général, puisque deux populations de même $p$ peuvent avoir des génotypes répartis très différemment (l'une ne contenant que des homozygotes, l'autre beaucoup d'hétérozygotes). Toute la génétique des populations tient dans ce passage des allèles aux génotypes: il faut un modèle pour le faire.

Le comptage direct suppose que l'on voit les génotypes, c'est-à-dire que les allèles sont codominants (chapitre 3, Au-delà de Mendel: allèles, interactions et sexe, définition 3.1). Le groupe sanguin MN est l'exemple classique: les phénotypes M, MN et N correspondent un à un aux génotypes $L^M{L}^M$, $L^M{L}^N$ et $L^N{L}^N$. Les SNP et les microsatellites le sont aussi. Pour un allèle récessif, en revanche, les hétérozygotes ne se distinguent pas des homozygotes dominants, et seule une hypothèse comme celle de Hardy–Weinberg permet de remonter aux fréquences.

L'équilibre de Hardy–Weinberg

L'énoncé et ses hypothèses

En 1908, le mathématicien Godfrey Hardy et le médecin Wilhelm Weinberg ont répondu indépendamment à une objection faite aux mendéliens: si la brachydactylie est dominante, pourquoi ne gagne-t-elle pas peu à peu toute la population? La réponse est que rien, dans la transmission mendélienne, ne fait varier les fréquences alléliques.

Démonstration. Sous les hypothèses 1 et 2, former un zygote revient à tirer au hasard et indépendamment un ovule et un spermatozoïde dans le réservoir des gamètes. L'ovule porte $A$ avec probabilité $p$, le spermatozoïde aussi (hypothèse 4), et les deux tirages sont indépendants (hypothèse 1). La règle du produit (chapitre 2, Hérédité mendélienne) donne $\mathbb{P}(AA)=p\cdot p$ et $\mathbb{P}(aa)=q^2$; l'hétérozygote s'obtient de deux façons incompatibles, $A$ par la mère et par le père ou l'inverse, d'où . La somme vaut . Dans cette nouvelle génération, la fréquence de est

Faute de sélection, de mutation et de migration (hypothèse 3), les gamètes produits ont encore la fréquence $p$, et le raisonnement se répète. Avec $k$ allèles, le même argument donne $p_i\cdot p_i$ pour $A_i{A}_i$ et pour .

Trois conséquences méritent d'être retenues. D'abord, une seule génération d'unions au hasard suffit pour atteindre les proportions (12.1) à un locus autosomique, quelles que soient les fréquences génotypiques de départ: un mélange de 50 % de $AA$ et 50 % de $aa$ donne, dès la génération suivante, 25 % de $AA$, 50 % de $Aa$ et 25 % de $aa$. Ensuite, la dominance n'intervient nulle part dans la démonstration: elle décide du phénotype, jamais de la transmission. Enfin, l'équilibre est neutre: si une perturbation change $p$, la population ne revient pas à l'ancienne valeur, elle s'installe au nouvel équilibre.

La figure 12.1 trace les trois fréquences génotypiques en fonction de $p$. Les homozygotes suivent deux paraboles, les hétérozygotes une parabole renversée dont le maximum, $2pq=0,5$, est atteint en $p=0,5$: jamais plus de la moitié d'une population n'est hétérozygote à un locus diallélique sous Hardy–Weinberg.

La partie gauche de la figure contient la leçon la plus utile en médecine. Quand $q$ est petit, $q^2$ est minuscule devant $2pq$: les copies de l'allèle rare se trouvent presque toutes chez des hétérozygotes. Parmi les copies de $a$, la fraction portée par des hétérozygotes vaut $pq/(pq+q^2)=p$. Pour la mucoviscidose, avec la valeur de travail utilisée dans ce cours, 98 % des allèles pathogènes sont portés par des personnes en bonne santé. Cela explique, on le verra, pourquoi la sélection élimine si lentement un allèle récessif rare: elle ne le voit que chez les 2 % restants.

Les loci liés à l'X

Pour un gène porté par le chromosome X, les femmes ont deux copies et les hommes une seule (chapitre 3). Sous les mêmes hypothèses, les femmes suivent les proportions (12.1), tandis que les fréquences génotypiques des hommes sont les fréquences alléliques elles-mêmes:

Pour une maladie récessive liée à l'X, la proportion d'hommes atteints estime directement $q$, et le rapport des hommes atteints aux femmes atteintes vaut $q/q^2=1/q$. Pour l'hémophilie A, avec environ un garçon atteint sur 5000 naissances masculines, $q\approx 1/5000$: les femmes atteintes ont une fréquence $q^2=1/25000000$, cinq mille fois moins que les hommes, et les femmes conductrices une fréquence . Il y a donc deux fois plus de conductrices que d'hommes atteints, puisque .

Si les deux sexes partent de fréquences différentes, l'équilibre n'est pas atteint en une génération. Les fils reçoivent leur unique X de leur mère, donc $q_m^{\prime }=q_f$; les filles reçoivent un X de chaque parent, donc $q_f^{\prime }=(q_f+q_m)/2$. L'écart entre les sexes est divisé par deux et change de signe à chaque génération, et les deux fréquences oscillent vers la moyenne pondérée , qui ne change pas parce que les femmes portent deux tiers des X de la population. L'exercice 12.2 suit ce mouvement.

Tester l'équilibre

Le khi-deux de Hardy–Weinberg

Une population réelle n'est jamais infinie ni parfaitement panmictique; la question pratique est de savoir si un échantillon s'écarte significativement des proportions de Hardy–Weinberg. On compare les effectifs observés aux effectifs attendus sous (12.1) par le test du khi-deux d'ajustement (chapitre 2 pour son usage en génétique; «Probabilités et statistique», chapitre 12, pour la théorie des tests). La particularité est que $p$ n'est pas donné par une théorie, comme le 3:1 de Mendel: il est estimé sur l'échantillon lui-même, ce qui coûte un degré de liberté.

$H_e$ est la mesure standard de la diversité génétique d'une population: elle augmente avec le nombre d'allèles et avec l'égalité de leurs fréquences. Un microsatellite forensique à une dizaine d'allèles aux fréquences comparables a une $H_e$ proche de 0,8 ou plus, et c'est précisément pour cela qu'on l'a choisi: plus un locus est hétérozygote, plus il discrimine les personnes. Le symbole $H$ reviendra au chapitre 13 sous la forme $H^2$, l'héritabilité au sens large, sans rapport avec l'hétérozygotie: ce chapitre-là signale la collision.

À l'inverse, un écart significatif est un signal à interpréter, et il a plusieurs causes possibles: consanguinité, mélange de sous-populations (effet de Wahlund, plus loin dans ce chapitre), sélection, ou simplement erreur technique. En génotypage, un allèle nul (un allèle que la PCR n'amplifie pas, par exemple à cause d'une mutation sous une amorce) fait passer des hétérozygotes pour des homozygotes et crée un déficit d'hétérozygotes artificiel; dans les études d'association à grande échelle (chapitre 13), un écart extrême à Hardy–Weinberg chez les témoins sert d'abord à repérer les SNP mal génotypés.

Estimer une fréquence de porteurs

L'usage médical le plus fréquent de Hardy–Weinberg fonctionne à l'envers du test: on part de l'incidence d'une maladie récessive, qui estime $q^2$, et on en déduit $q$ puis la fréquence des porteurs $2pq$, que l'on ne voit pas.

L'estimation suppose l'équilibre de Hardy–Weinberg dans toute la population de référence. Si celle-ci est en réalité un mélange de groupes aux fréquences différentes, ou si une partie des unions est consanguine, l'incidence observée est gonflée par un excès d'homozygotes, et la racine carrée de l'incidence surestime $q$. Avec les deux sous-populations fictives de l'effet de Wahlund (théorème 12.4), où la fréquence moyenne de $a$ vaut 0,6, la fréquence des $aa$ dans l'ensemble est 0,40 au lieu des 0,36 attendus; la règle «$q=\sqrt{\text{incidence}}$» donne et une fréquence de porteurs de 0,465, alors que la population en compte 0,400. C'est la même erreur, en plus discret, qui guette une incidence mesurée dans une population où les mariages entre apparentés sont courants: le problème guidé 12.1 la chiffre.

Unions non aléatoires et consanguinité

La panmixie est l'hypothèse la plus souvent violée. Deux écarts sont à distinguer. L'homogamie (unions préférentielles entre phénotypes semblables, pour la taille ou le niveau d'études par exemple) n'agit que sur les loci qui influencent le caractère choisi. La consanguinité, au contraire, agit sur tous les loci à la fois, puisque des apparentés partagent des allèles hérités d'ancêtres communs dans tout le génome.

Deux allèles identiques par descendance sont identiques par l'état (même séquence); l'inverse est faux. Le chapitre 4 calcule $F$ dans un pedigree en comptant les chemins qui relient les deux parents par un ancêtre commun: $F=1/16$ pour un enfant de cousins germains, $1/64$ pour un enfant de cousins issus de germains. Ici, on en tire les fréquences génotypiques.

Démonstration. Avec probabilité $F$, les deux allèles d'un individu sont identiques par descendance: il ne porte en réalité qu'une copie tirée du réservoir, et il est $AA$ avec probabilité $p$, $aa$ avec probabilité $q$, jamais hétérozygote. Avec probabilité $1-F$, ses deux allèles sont deux tirages indépendants, et la loi de Hardy–Weinberg s'applique. Par la formule des probabilités totales,

de même $f(AA)=p^2+pqF$, et $f(Aa)=(1-F)\cdot 2pq$. La fréquence de $A$ vaut $p^2+pqF+pq(1-F)=p$.

Pour $F=0$, on retrouve (12.1); pour $F=1$, une population entièrement homozygote, comme une lignée pure de Mendel. L'effet relatif sur une maladie récessive est le rapport

qui augmente quand l'allèle se raréfie. Avec $F=1/16$, le risque d'un enfant de cousins germains est 4,06 fois celui d'un couple non apparenté pour $q=1/50$ (exemple 12.2), mais 7,19 fois pour $q=1/100$: $23/32000\approx 1/1391$ au lieu de $1/10000$. Pour les maladies récessives les plus rares, une forte proportion des patients est née d'unions consanguines, ce qui a servi à repérer le caractère récessif d'une maladie bien avant qu'on en connaisse le gène.

La lettre $F$ désigne ici un individu; $F_{ST}$, à la fin du chapitre, est une grandeur de même nature mesurée entre sous-populations.

La sélection naturelle

Valeur sélective et récurrence

Si les zygotes naissent aux proportions de Hardy–Weinberg et que chaque génotype contribue en proportion de sa valeur sélective, la fréquence de $a$ chez les reproducteurs, donc dans les gamètes de la génération suivante, est

C'est le seul outil de cette section: chaque cas particulier s'obtient en remplaçant les $w$ par leurs valeurs. Le modèle reste déterministe (population infinie) et suppose des valeurs sélectives constantes, deux simplifications que la section sur la dérive relâche.

Sélection contre un récessif

Prenons $w_{AA}=w_{Aa}=1$ et $w_{aa}=1-s$. La récurrence (12.4) devient

Le changement est proportionnel à $q^2$: quand l'allèle est rare, la sélection le voit à peine, puisqu'il se cache chez les hétérozygotes (figure 12.1). Le cas d'un récessif létal ($s=1$) se résout exactement: $q^{\prime }=q/(1+q)$, soit

L'inverse de la fréquence augmente d'une unité par génération, et il faut $t=1/q_t-1/q_0$ générations pour passer de $q_0$ à $q_t$.

Le panneau (a) de la figure 12.2 trace (12.5) pour un létal et pour $s=0,2$, depuis $q_0=0,5$. La décroissance, rapide tant que l'allèle est fréquent, s'écrase ensuite: après 100 générations, le létal est encore à $q=0,0098$, et l'allèle à $s=0,2$ à 0,051. Contre un allèle délétère, au contraire, la sélection est efficace, car chaque copie est exposée: un dominant létal disparaît en une génération, sauf s'il réapparaît par mutation.

Avantage de l'hétérozygote

Lorsque l'hétérozygote a la meilleure valeur sélective, la sélection ne fixe aucun des deux allèles: elle maintient un polymorphisme équilibré. Posons $w_{AA}=1-s$, $w_{Aa}=1$, $w_{aa}=1-t$. L'équilibre intérieur est atteint quand pour ; le calcul à partir de (12.4) donne , nul pour , c'est-à-dire

L'équilibre est stable: au-dessous de $\hat{q}$, $sp>tq$ et $q$ augmente; au-dessus, il diminue. Chaque homozygote est pénalisé, et la fréquence s'établit là où les deux pertes se compensent.

Le cas documenté est la drépanocytose. L'allèle $S$ de la β-globine (HBB c.20A>T, p.(Glu7Val), chapitre 9, exemple 9.1) cause chez les homozygotes $SS$ une anémie grave, tandis que les hétérozygotes $AS$ sont mieux protégés que les $AA$ contre les formes graves du paludisme à Plasmodium falciparum. Dans les régions d'endémie palustre, cet avantage maintient l'allèle à des fréquences élevées; là où le paludisme est absent, plus rien ne le compense. Pour un ordre de grandeur, prenons des valeurs sélectives didactiques, qui ne sont pas des mesures: $s=0,12$ (désavantage des $AA$, exposés au paludisme) et $t=0,80$ (désavantage des ). Alors . La population paie ce polymorphisme: à l'équilibre, , environ 10 % de moins que si tous étaient hétérozygotes. C'est le de ce polymorphisme.

Le panneau (b) de la figure 12.2 montre la convergence vers 0,130 depuis deux points de départ. Depuis $q_0=0,6$, la descente est rapide; depuis $q_0=0,01$, la montée est d'abord lente, pour la même raison que plus haut: un allèle rare est presque toujours chez un hétérozygote, et l'avantage de celui-ci est modeste.

L'équilibre mutation–sélection

Si la sélection élimine sans cesse un allèle délétère, pourquoi les maladies génétiques ne disparaissent-elles pas? Parce que la mutation recrée l'allèle à chaque génération. On note $\mu$ le taux de mutation de $A$ vers $a$ par copie et par génération (au chapitre 9, $\mu$ est donné par base ou par division cellulaire; en «Probabilités et statistique», la même lettre désignait une moyenne). Chaque génération, la mutation ajoute environ $\mu$ à $q$, et la sélection contre un récessif retire environ $s{q}^2$ quand $q$ est petit, par (12.5). L'équilibre est atteint quand les deux se compensent:

Pour le dominant, chaque copie est exposée, et la perte par génération vaut environ $sq$. Avec un taux illustratif $\mu =10^{-6}$ et un allèle létal ($s=1$): un récessif s'équilibre à $\hat{q}=0,001$, mille fois plus haut qu'un dominant, à . La différence vient encore des hétérozygotes, qui abritent le récessif. Pour un dominant à l'équilibre, presque tous les cas sont des mutations nouvelles: c'est ce qu'on observe pour l'achondroplasie, où environ 80 % des cas sont .

La mutation seule, en revanche, est une force très faible. Sans sélection, la fréquence de $A$ décroît comme $p_t=p_0(1-\mu {)}^t$; pour la diviser par deux avec $\mu =10^{-6}$, il faut environ générations. La mutation fournit la variation; les autres forces en décident le sort.

La dérive génétique

Le modèle de Wright–Fisher

Toutes les forces étudiées jusqu'ici étaient déterministes. Dans une population finie, il faut ajouter le hasard de l'échantillonnage des gamètes: même sans aucune sélection, les $2N$ copies d'un locus de la génération suivante ne reproduisent pas exactement les fréquences de leurs parents, comme dix lancers d'une pièce équilibrée ne donnent pas toujours cinq piles.

C'est un modèle, pas une description: son intérêt est d'isoler le hasard. La loi binomiale («Probabilités et statistique», chapitre 4) donne immédiatement

La fréquence ne change pas en moyenne, mais elle fluctue, d'autant plus que la population est petite. Pour $p=0,5$, l'écart type d'une génération à l'autre est 0,05 pour $N=50$ et 0,016 pour $N=500$. Ces fluctuations s'accumulent: $p$ fait une marche au hasard sans force de rappel, jusqu'à toucher 0 (perte de l'allèle) ou 1 (fixation), deux états d'où il ne sort plus sans mutation ni migration.

Démonstration. Notons $F_t$ la probabilité que deux copies tirées au hasard à la génération $t$ soient identiques par descendance. Deux copies tirées dans la génération $t$ descendent de deux tirages dans la génération $t-1$. Avec la probabilité $1/2N$, c'est la même copie parente qui a été tirée deux fois: elles sont identiques par descendance. Avec la probabilité $1-1/2N$, ce sont deux copies parentes distinctes, identiques par descendance avec la probabilité . Donc

L'hétérozygotie attendue est proportionnelle à $1-F_t$, d'où (12.10). Pour la fixation: par (12.9), $\mathbb{E}(p_{t+1}\mid p_t)=p_t$, donc à toute génération. À la longue, vaut 1 avec une certaine probabilité et 0 sinon, d'espérance ; donc .

La figure 12.3 montre ce que (12.10) moyenne: dix populations simulées pour chacune des deux tailles, toutes parties de $p_0=0,5$. Avec $N=20$, toutes ont atteint 0 ou 1 avant la centième génération, six par fixation et quatre par perte; avec $N=200$, aucune, mais les fréquences se sont déjà dispersées entre 0,27 et 0,84.

La probabilité de fixation $1/2N$ a une conséquence remarquable. Dans une population de $N$ diploïdes, il apparaît $2N\mu$ mutations neutres nouvelles par génération à un locus; chacune se fixe avec la probabilité $1/2N$. Le taux de substitution neutre vaut donc $2N\mu \times 1/2N=\mu$, indépendamment de la taille de la population. C'est le cœur de la théorie neutraliste de Motoo Kimura (1968), selon laquelle une grande partie des différences moléculaires entre espèces résulte de la fixation par dérive de mutations sans effet sélectif. Si les substitutions s'accumulent à un rythme à peu près régulier, le nombre de différences entre deux séquences mesure le temps écoulé depuis leur ancêtre commun: c'est l'idée de l'horloge moléculaire, proposée par Zuckerkandl et Pauling dans les années 1960. Son étalonnage, ses irrégularités et son usage en phylogénie relèvent du cours «Écologie et évolution».

La taille efficace

Les populations réelles ne sont pas idéales, et leur dérive est en général plus rapide que ne le dit leur effectif.

Deux causes courantes réduisent $N_e$ au-dessous du nombre d'individus.

• Un rapport des sexes déséquilibré. Chaque génération reçoit la moitié de ses gènes des pères et l'autre moitié des mères, si peu nombreux soient les uns ou les autres. Avec $N_m$ mâles et $N_f$ femelles reproducteurs,

Un troupeau de 10 mâles et 90 femelles a $N_e=4\times 10\times 90/100=36$, et non 100. C'est l'enjeu des programmes de conservation et d'élevage.

• Les fluctuations de taille. Sur $t$ générations de tailles $N_1,\dots ,N_t$, la taille efficace est la moyenne harmonique, $1/N_e=(1/t){\sum }_{i}1/N_i$, dominée par les plus petites valeurs. Trois générations de 1000, 10 et 1000 individus donnent , alors que la moyenne arithmétique vaut 670: un seul marque durablement la diversité d'une population.

Effets fondateurs

Un effet fondateur est le cas extrême du goulot d'étranglement: une population nouvelle issue d'un petit nombre de fondateurs n'emporte qu'un échantillon des allèles de la population d'origine, avec des fréquences qui peuvent en différer beaucoup. Un allèle rare présent par hasard chez un fondateur peut devenir fréquent dans toute sa descendance, et une maladie récessive rare ailleurs devient alors relativement courante, d'autant que les unions entre apparentés y deviennent inévitables au fil des générations.

Les exemples classiques en génétique médicale sont l'ensemble de maladies récessives propres à la Finlande, souvent appelé «héritage finlandais des maladies»; la maladie de Tay–Sachs et plusieurs autres affections dans les populations juives ashkénazes; le syndrome d'Ellis–van Creveld chez les Amish de l'ordre ancien en Pennsylvanie; la porphyrie variegata chez les Afrikaners d'Afrique du Sud. Dans chaque cas, l'histoire démographique (petit nombre de fondateurs, croissance ensuite, mariages à l'intérieur du groupe) explique mieux la fréquence de la maladie qu'un avantage sélectif. Une fréquence de porteurs mesurée dans une population ne se transpose donc pas à une autre.

Migration et structure des populations

Le flux génique

La migration, ou flux génique, est l'échange de gènes entre populations. Le modèle en îles le plus simple suppose qu'à chaque génération une fraction $m$ des gènes d'une île vient d'un continent de fréquence fixe $q_c$:

L'écart au continent décroît géométriquement: avec $m=0,01$, il est divisé par deux en $\ln 0,5/\ln 0,99=69,0$ générations. La migration homogénéise les populations, alors que la dérive les différencie. Dans le modèle en îles de Wright, où de nombreuses sous-populations de taille $N$ échangent des migrants à taux $m$, l'équilibre entre les deux forces donne une différenciation $F_{ST}\approx 1/(1+4Nm)$, qui ne dépend que du par génération: 0,2 pour un migrant par génération, 0,71 pour un migrant toutes les dix générations, 0,024 pour dix migrants. D'où la règle approximative selon laquelle un migrant par génération suffit à empêcher les sous-populations de diverger fortement par dérive. C'est un résultat de modèle, avec toutes ses hypothèses (sous-populations de même taille, migration égale entre toutes, neutralité).

L'explorateur 12.1 réunit les trois forces.

Avec $s=0$ et $m=0$, réglez $N=50$: la moyenne simulée de $H_{100}/H_0$ fluctue autour de la valeur théorique 0,366 de l'exemple 12.4, et s'en rapproche quand le nombre de répliques augmente. Mettez ensuite $s=0,05$ avec puis : dans la petite population, la dérive domine et l'allèle désavantagé se fixe parfois; dans la grande, toutes les trajectoires suivent la ligne épaisse. Règle approximative: la sélection l'emporte sur la dérive quand dépasse nettement 1. Enfin, avec et , introduisez : les populations ne se fixent presque plus, la migration ramenant sans cesse l'allèle perdu.

Effet de Wahlund et $F_{ST}$

Supposons qu'on échantillonne, sans le savoir, deux sous-populations dont chacune est à l'équilibre de Hardy–Weinberg, mais avec des fréquences différentes. L'échantillon réuni montre un déficit d'hétérozygotes, alors qu'aucune des deux ne s'écarte de l'équilibre: c'est l'effet de Wahlund (Sten Wahlund, 1928).

Démonstration. La fréquence des $AA$ dans l'ensemble est la moyenne des $p_i^2$, et $\overline{p_i^2}={\bar{p}}^2+\mathrm{Var}(p_i)$ par la définition de la variance: l'excès d'homozygotes par rapport à est . Il en est de même pour les , puisque a la même variance. Comme les trois classes somment à 1, les hétérozygotes perdent . En divisant par , on obtient .

Prenons deux sous-populations fictives de même taille avec $p_1=0,2$ et $p_2=0,6$. La fréquence moyenne est $\bar{p}=0,4$, d'où ; la moyenne des hétérozygoties internes est . L'échantillon réuni contient 40 % d'hétérozygotes au lieu des 48 % qu'un test de Hardy–Weinberg attendrait, et

On vérifie (12.13): $\mathrm{Var}(p_i)=0,04$, et $2\times 0,04=0,08=H_T-H_S$. Chez l'être humain, entre grandes populations est faible devant la variation interne, mais non nul, et plus grand entre petites communautés isolées.

Pourquoi les profils d'ADN ont besoin de tout cela

Le calcul de la probabilité d'un profil d'ADN (chapitre 15, Profils d'ADN et identification) repose sur ce chapitre à trois niveaux.

• Hardy–Weinberg à chaque locus. Aucune base de données ne permet de compter directement la fréquence d'un génotype complet; on compte les allèles sur quelques centaines de personnes et l'on en déduit les génotypes par (12.1). Avec les fréquences fictives du profil témoin du cours, le génotype 15, 16 au locus D3S1358 (fréquences 0,25 et 0,22) a la fréquence $2pq=0,1100$, et le génotype 17, 17 au locus vWA (fréquence 0,27) la fréquence $p^2=0,0729$. D'où l'obligation de tester l'équilibre sur les bases de données, avec des tests exacts étant donné le nombre d'allèles.
• L'indépendance entre loci, qui permet de multiplier les fréquences locus par locus, suppose l'absence de déséquilibre de liaison (chapitre 5, Liaison, recombinaison et cartes génétiques).
• La structure. Si le suspect et la personne inconnue qui aurait laissé la trace appartiennent à une même sous-population, leurs allèles ne sont pas des tirages indépendants dans la base de données générale: l'effet de Wahlund est à l'œuvre, et les homozygotes en particulier sont sous-estimés. La correction utilise une valeur de $F_{ST}$, notée dans la littérature forensique, que le chapitre 15 introduit et justifie à partir de l'exemple ci-dessus.

Synthèse

• On décrit une population par ses fréquences alléliques, $p=f(AA)+\frac{1}{2}f(Aa)$, comptées sur les $2n$ copies d'un locus. Sous les hypothèses de Hardy–Weinberg (panmixie, taille infinie, ni mutation, ni migration, ni sélection), les génotypes suivent $p^2$, , après une seule génération, et reste constant quelle que soit la dominance. Pour un gène lié à l'X, les hommes montrent directement ; l'hémophilie A, avec , donne environ une conductrice sur 2500.

Exercices

Vous pouvez afficher le corrigé directement sous chaque énoncé après avoir cherché la solution.

Références

• Hartl, D. L. & Clark, A. G., Principles of Population Genetics, Sinauer/Oxford — Hardy–Weinberg, consanguinité, sélection, dérive, taille efficace, structure et $F_{ST}$.
• Griffiths, A. J. F., Doebley, J., Peichel, C. & Wassarman, D. A., Introduction à l'analyse génétique, De Boeck — chapitre de génétique des populations, forces évolutives.
• Klug, W. S., Cummings, M. R., Spencer, C. A. & Palladino, M. A., Génétique, Pearson — fréquences alléliques, Hardy–Weinberg et ses applications médicales.
• Nussbaum, R. L., McInnes, R. R. & Willard, H. F., Thompson & Thompson Genetics and Genomics in Medicine, Elsevier — fréquences de porteurs, consanguinité, effets fondateurs en génétique médicale.
• Evett, I. W. & Weir, B. S., Interpreting DNA Evidence, Sinauer, 1998 — Hardy–Weinberg et structure des populations dans l'évaluation des profils d'ADN.